Lancet Neurology: verde y estimulación cognitiva para la mejora de las capacidades en síndrome de Down

La epigalocatequina, un compuesto del té verde, unida a la estimulación cognitiva mejora las capacidades en el síndrome de Down

Un equipo de científicos liderados por los doctores Rafael de la Torre en el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y Mara Dierssen en el Centro de Regulación Genómica (CRG), demuestra que la epigalocatequina galato, que es un compuesto presente en el té verde, junto con un protocolo de estimulación cognitiva, pueden mejorar alguna capacidades intelectuales en las personas jóvenes-adultas con síndrome de Down.

Los resultados de la fase 2 del ensayo clínico se han publicado el 7 de junio de 2016 en la prestigiosa revista Lancet Neurology:

De la Torre et al. Safety and efficacy of cognitive training plus epigallocatechin-3­ gallate for cognitive improvement in young adults with Down syndrome (TESDAD): a double-blind, randomised controlled, phase 2 trial. Lancet Neurology. 2016; 15: 801-810. http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(16)30034-5

Los resultados sugieren  que los participantes que habían recibido el tratamiento conjunto conseguían mejores resultados en ciertas pruebas relacionadas con la memoria visual y algunas funciones ejecutivas que aquellos participantes en el grupo control que sólo había recibido estimulación cognitiva.

A pesar de no ser una cura, es la primera vez que un tratamiento demuestra cierta eficacia en este síndrome y abre la puerta a nuevas investigaciones orientadas a tratar un síndrome que se creía huérfano de tratamiento (ver Comentario al final de este informe).

"Es la primera vez que un tratamiento demuestra eficacia en la mejora cognitiva de las personas con este síndrome", explica la Dra. Dierssen, jefe del grupo de Neurobiología Celular y de Sistemas en el Centro de Regulación Genómica y autora principal del estudio. "De todos modos, hay que dejar claro que nuestro descubrimiento no es ninguna cura para el síndrome de Down pero puede ser una herramienta para mejorar la calidad de vida de estas personas".

Los científicos no se han limitado a estudiar los efectos a nivel cognitivo de los participantes en el estudio sino que también han llevado a cabo pruebas de neuroimagen para evaluar si esta mejora correspondía a cambios físicos o neurofisiológicos en el cerebro. "Ha sido una sorpresa observar que los cambios no son sólo a nivel cognitivo es decir, de la capacidad de razonamiento, de aprendizaje, de memoria y de atención, sino que también se modifica la conectividad funcional de las neuronas en el cerebro", explica el Dr. de la Torre.

Antecedentes

La epigalocatequina galato (EGCG) es un flavonol del té verde. El estudio con esta sustancia tuvo su base en el hecho de que es una molécula capaz de inhibir la acción de una proteína llamada Dyrk1A que es producida en exceso en el síndrome de Down como consecuencia de la triple presencia del gen DYRK1A en el cromosoma 21. Este exceso resulta perjudicial para el desarrollo y la función cerebral. Pero la EGCG puede ejercer también otros efectos beneficiosos pues, a diversas dosis y en diversos modelos, ha mostrado poseer actividad antioxidante, barredora de radicales libres, antiinflamatoria y neuroprotectora.

Los estudios en modelos animales y los subsiguientes en seres humanos han sido realizados por el grupo de investigación que dirige la Dra. Mara Dierssen, del Centro de Regulación Genómica de Barcelona, la Dra. Laia Roca del Programa de Neurociencias, y el Servicio de Farmacología Clínica que dirige el Dr. Rafael de la Torre en el Instituto de Investigaciones Médicas del Hospital del Mar de Barcelona. Se ha administrado un extracto de té verde con una cantidad estandarizada de EGCG. Por consiguiente, junto a la EGCG, se administraron otros productos presentes en el té verde en cantidades variables y no estandarizadas.

Estudios preclínicos realizados en modelos animales de síndrome de Down (Ts65Dn), protagonizados por los promotores del tratamiento con EGCG, en combinación con enriquecimiento ambiental, mostraron claros cambios a nivel cerebral (anatómico, neuronal, funcional) que se tradujeron en una mejora del rendimiento cognitivo.

Basándose en estos estudios preclínicos, realizaron un estudio piloto inicial con 30 personas con síndrome de Down de 18 a 30 años (estudio de Fase I, primera vez que se administra en personas con síndrome de Down) de 3 meses de duración. La mitad fue tratada con un extracto de té verde con una cantidad estandarizada de EGCG (9 mg/kg/día según peso) y la otra mitad con placebo, en un diseño doble ciego (ni los individuos ni los investigadores saben quién pertenece a cada grupo) con asignación aleatoria de los tratamientos. Este estudio sirvió para comprobar la seguridad y tolerabilidad de la EGCG y tener ciertos indicios iniciales de eficacia del tratamiento.

En un segundo estudio doble ciego, en el que participaron 87 personas con SD de 16 a 34 años (estudio de Fase II), investigaron la eficacia del tratamiento durante 12 meses. Tras ese periodo se hizo un seguimiento de los participantes en el estudio durante un nuevo periodo de 6 meses post-tratamiento. La intervención consistió en la administración de EGCG (entre 600 y 800 mg/día según peso) combinada con un protocolo estandarizado de estimulación cognitiva. Este tratamiento se comparó con la administración de un placebo combinado con el mismo protocolo de estimulación cognitiva. Los resultados obtenidos en los distintos estudios quedan expuestos a continuación en el presente documento.

Efectos de la combinación de la EGCG y la estimulación cognitiva

La combinación de la EGCG y la estimulación cognitiva promovió cambios estadísticamente significativos en determinadas áreas de la memoria, de las funciones ejecutivas y de la competencia en la vida diaria en los participantes del estudio. Los resultados sugieren que los cambios observados persisten durante al menos seis meses tras interrumpir el tratamiento. La magnitud de los cambios tras la intervención de 12 meses fue cuantitativamente pequeña, pero clínicamente relevante. Esta mejoría clínica de los participantes se acompañó de cambios en la conectividad funcional de ciertas áreas corticales de los lóbulos frontales del cerebro y de una normalización de la excesiva excitabilidad cortical.

Tomando en consideración los estudios clínicos y preclínicos, de forma global se puede inferir  que el tratamiento combinado mejora la plasticidad sináptica cerebral de las personas con síndrome de Down. Esto se traduce en una moderada, pero clínicamente significativa, mejora en ciertas formas de memoria, en las funciones ejecutivas y en su competencia en la vida diaria.

Se debe hacer hincapié en que los efectos de cualquier tratamiento tienen que ser contextualizados dentro de la variabilidad biológica de las personas. Es decir, no existe ningún tratamiento que sea eficaz en la totalidad de la población tratada. Hay individuos que responden mejor a las terapias que otros.

Aspectos relativos a la seguridad del tratamiento

En la actualidad se han obtenido datos de 58 personas con síndrome de Down tratadas con EGCG (15 del estudio piloto y 43 del estudio en fase II) tomando las mismas dosis.

Se puede afirmar que la EGCG es segura y bien tolerada a las dosis administradas. Los efectos adversos observados durante el estudio son similares a los observados cuando no administramos la EGCG (grupo placebo no tratado).

La EGCG es una molécula activa por lo que, como en cualquier tratamiento farmacológico, pueden aparecer efectos adversos. Por tanto, es recomendable que consulten con su médico para que evalúe si éstos tienen relación con el tratamiento y, en tal caso, si debería ser interrumpido.

Hay dos aspectos relativos a las funciones tiroidea y hepática a considerar al iniciar el tratamiento.

Función tiroidea. Durante el estudio realizado por el grupo investigador se ha observado que algunos sujetos presentaron un aumento leve de los valores de TSH durante los primeros meses de tratamiento. Este aumento fue transitorio ya que los valores volvieron al valor basal a los seis meses de tratamiento. Por tal motivo, y dado que el hipotiroidismo es muy frecuente en este grupo, se recomienda realizar análisis tres meses después de iniciar el tratamiento y un seguimiento anual de los mismos

Función hepática. Se monitoriza midiendo diversos parámetros como enzimas hepáticos (Alanina transaminasa–ALT, Aspartato aminotransferasa-AST, Gamma-glutamil transpeptidasa-GGT), y otros parámetros bioquímicos (tiempo de protrombina, bilirrubina en suero).  A nivel global no se han observado cambios en la funcionalidad hepática. Sin embargo, ante la posibilidad de que se observe alguna alteración a nivel individual, se recomienda realizar análisis tres meses después de iniciar el tratamiento y un seguimiento anual de los mismos.

Aspectos relativos a la biodisponibilidad y la dosificación de la EGCG

Se recomienda siempre que la EGCG sea administrada justo antes de una comida. No se recomienda la administración de EGCG en ayunas ya que, en ese caso, las concentraciones de EGCG en el organismo son muy superiores a las que se observan con la misma dosis tomada junto con alimentos. Por tanto se trata de una precaución para evitar posibles efectos adversos.

La dosis recomendada de EGCG es de 600 mg/día para un rango de pesos de 50 a 75 kg y de 800 mg/día para un rango de pesos de 75 a 100 kg. Estas dosis diarias han sido administradas a adultos jóvenes de más de 16 años. Todavía no se ha evaluado la dosificación más adecuada en población pediátrica y adolescente.

Los estudios, tal como se ha comentado previamente, se han realizado con un extracto de té verde estandarizado respecto a su contenido en EGCG. La calidad de los preparados de extracto de té verde es muy variable. Deben utilizarse extractos de té verde cuyo contenido en EGCG esté claramente definido o preparados que sólo contuvieran EGCG.

Aspectos relativos a la estimulación cognitiva en el tratamiento combinado con la EGCG

Es importante destacar que el tratamiento propuesto consiste en la combinación de la EGCG con un protocolo de estimulación cognitiva. En la actualidad estos datos sugieren que la sinergia entre ambos tratamientos es una buena opción terapéutica para mejorar la función cognitiva en personas con síndrome de Down.

En los estudios realizados con EGCG, el protocolo de estimulación cognitiva utilizado fue el FesKits (www.feskits.com/), un programa informático de estimulación cognitiva integral. Sin embargo existen otras opciones de estimulación cognitiva que son ofrecidas por las diversas instituciones SD y que se supone que pueden ser igualmente válidas siempre que se apliquen de forma sistemática. Éste es un aspecto que deberá ser debidamente valorado por cada institución que ofrece estimulación cognitiva. Por tanto, recomendamos lo siguiente:

  • La estimulación cognitiva debería centrarse en el entrenamiento de la memoria, la atención, el lenguaje y las funciones ejecutivas.
  • Teniendo en cuenta la variabilidad en el rendimiento cognitivo, el protocolo de estimulación debe adaptarse a cada individuo en función del nivel de ejecución mostrado en cada habilidad al inicio, aumentándose la complejidad a medida que se resuelvan adecuadamente los ejercicios siguiendo una progresión independiente en cada uno de los dominios.
  • Para que la estimulación cognitiva sea efectiva debe realizarse con regularidad. En nuestros estudios, por ejemplo, se realizaron 3 sesiones semanales con una duración media aproximada de 40 minutos por sesión.

Aspectos relativos a la prescripción y seguimiento de la eficacia y tolerabilidad del tratamiento

Si usted decide iniciar un tratamiento con EGCG es recomendable que acuda a su médico del centro de asistencia primaria. Él es quien debería realizar la prescripción del tratamiento. Si en algún momento cree observar un efecto adverso que usted atribuye al tratamiento debe acudir a su médico para consultarlo.

No se conoce cuánto debe durar el tratamiento; se recomienda seguir con el mismo mientras se observen efectos terapéuticos.

Dado que el tratamiento está orientado a la mejora del rendimiento cognitivo y la funcionalidad conductual, se recomienda que sean los neuropsicólogos clínicos quienes han de valorar la eficacia del tratamiento.

El tratamiento hasta la fecha ha sido evaluado en una población de 16 a 34 años. Por tanto sólo es recomendable de 16 años en adelante. Es preciso realizar estudios en población pediátrica y preadolescente antes de recomendar el tratamiento en este rango de edad. Por tanto no es recomendable su administración en población menor de 16 años.

  • Si usted decide iniciar un tratamiento con EGCG, deberá acudir a su médico del centro de asistencia primaria para que se lo prescriba.
  • Si en algún momento cree observar un efecto adverso que atribuya al tratamiento debe acudir a su médico.
  • Se recomienda seguir con el tratamiento mientras se observen efectos terapéuticos.
  • Combine el tratamiento con EGCG con un protocolo de estimulación cognitiva
  • Dado que el tratamiento está orientado a la mejora del rendimiento cognitivo y la funcionalidad, los neuropsicólogos clínicos son quienes deben valorar la eficacia del tratamiento.
  • El tratamiento, hasta la fecha, ha sido evaluado en una población de 16 a 34 años. Por tanto, sólo es recomendable su uso de 16 años en adelante.

COMENTARIO

En el mismo número de la revista Lancet Neurology, sus editores invitaron a los Dres. Fabian Fernandez y Jamie O. Edgin a escribir un Comentario sobre este trabajo. Es el siguiente (Lancet 15: 776-777, 2016):

El síndrome de Down ha llegado a la vanguardia de la ciencia médica como una discapacidad intelectual con potencial para ser tratada. Rafael de la Torre y sus colegas muestran sus resultados de un ensayo fase 2, randomizado y doble-ciego. diseñado para evaluar los beneficios cognitivos de la epigalocatequina galato (EGCG) en esta población. A 43 jóvenes adultos con síndrome de Down se les administró un suplemento de té verde descafeinado que contenía 45% de de EGCG durante 12 meses, y participaron en sesiones semanales de entrenamiento cognitivo online. 41 personas del mismo grupo de selección participaron en los mismos ejercicios de entrenamiento cognitivo pero tomaron placebo. La EGCG antagoniza a DYRK1A, una cinasa codificada por un gen localizado en una región del cromosoma 21 que, al estar triplicada, se considera que contribuye a la discapacidad intelectual. Previamente, Dierssen y col. hallaron que la EGCG mejoraba la memoria espacial en un ratón modelo de síndrome de Down, y que esta mejoría se veía afectada por el enriquecimiento ambiental.

Para evaluar la eficacia de la EGCG y el entrenamiento cognitivo, de la Torre y col. utilizaron la batería TESDAD, una evaluación neuropsicológica de 90 min que contiene 15 mediciones para un conjunto de dominios funcionales. Se valoraron también informes del cuidador mediante el Sistema de Evaluación de Conducta Adaptativa (ABAS-II), una información que cubre nueve habilidades adaptativas. Todos los resultados (mediciones) fueron evaluados en los tiempos basal pre-tratamiento (0), a los 3, 6 y 12 meses de tratamiento, y a los 6 meses de suspendido el tratamiento.

Como se esperaba, la mayoría de los participantes con síndrome de Down toleraron el extracto de té verde; sólo se apreciaron ligeros efectos adversos. En cuanto a la eficacia, la EGCG junto con el enriquecimiento cognitivo no produjo efectos significativos en 13 de las 15 mediciones probadas por TESDAD, ni en 8 de las 9 habilidades adaptativas en el ABAS-II. Sin embargo, al comparar con el grupo placebo más enriquecimiento cognitivo, los participantes a los que se les había administrado EGCG y enriquecimiento cognitivo puntuaron significativamente mejor en la memoria de reconocimiento de patrones (6,23 puntos más alto en una escala de 100 puntos en el tiempo de 12 meses), y en el componente de recuperación verbal-libre inmediata, pero no retardada, de la prueba de recuperación guiada (1,98 puntos más alto en una escala de 36 puntos, en el tiempo de 6 meses post tratamiento). Estas diferencias no se observaron en las evaluaciones de los primeros 6 meses. En cada uno de los tiempos evaluados, incluidos el de los 6 meses post tratamiento, los participantes que recibieron EGCG mostraron mejor inhibición de la conducta en la tarea "Cats and Dogs" (mejoría de 0,48-0,51 puntos en un rango próximo al techo en una escala de 16 puntos), y calificaciones significativamente más altas en la división de conocimientos funcionales del ABAS-II.

En donde fue señalado, las mejorías relacionadas con la EGCG y entrenamiento cognitivo fueron consideradas por debajo del umbral exigible para considerar que el cambio fue clínicamente significativo. En el caso de la memoria, antes señalada,y las tareas de inhibición de conducta, la mejoría no puede ponerse en perspectiva porque estas evaluaciones fueron diseñadas para individuos con discapacidad intelectual y no se pueden comparar con datos normativos. Sin embargo, vale la pena considerar dos resultados secundarios de este ensayo clínico. En un subgrupo de participantes con síndrome de Down  a los que se les dio EGCG y estimulación cognitiva, se observaron biomarcadores asociados con una mejor conectividad funcional del cerebro, superiores a los del grupo control. Los individuos tratados mostraron aumentos significativos en la conectividad regional frontal, basada en la actividad MRI funcional en estado de reposo, y normalización de la excitación cortical basada en la estimulación transcraneal magnética. Ambos hallazgos fueron observados durante la ventana de evaluación, habiéndose publicado previamente efectos similares.

Las limitaciones observadas en las pruebas TESDAD guardan relación con las dificultades para establecer mediciones neuropsicológicas en la rehabilitación cognitiva de personas con síndrome de Down. En ausencia de un método 'patrón de oro', que formulara o recogiera los efectos terapéuticos de una intervención sobre la cognición dentro de un período corto de examen, los investigadores se ven impulsados a probar la eficacia en una variedad de dominios usando todo un surtido de evaluaciones. Este enfoque requiere inevitablemente tiempos prolongados de evaluación a las personas con síndrome de Down, las cuales tienen reconocidos problemas de motivación y de atención.

Por eso, es cada vez más difícil ignorar los efectos fatiga mostrados por las personas con síndrome de Down en ese esfuerzo de intervención farmacológica que intenta trasladar los hallazgos importantes conseguidos en los modelos murinos de síndrome de Down. En nuestro caso, la duración de la batería TESDAD podría haber impedido ver efectos más sustanciales de la EGCG sobre el reconocimiento de patrones. Mucha de la respuesta al tratamiento en el grupo de EGCG y entrenamiento cognitivo reflejó una preservación de la memoria en el período de observación superior en comparación con el grupo placebo, que vio declives en la ejecución conforme se repetían las pruebas.

Es posible que una situación similar haya afectado a un ensayo que evalúa los beneficios cognitivos de la memantina en un grupo de participantes con síndrome de Down en USA (número de registro del ensayo NCT01112683). En ese ensayo, Boada y col. informaron que los participantes control con síndrome de Down que fueron examinados a los 4 meses del periodo del ensayo, mostraron cambios negativos (en comparación con los datos basales) en las puntuaciones de reconocimiento de patrones y en varias mediciones de fluencia verbal y de lenguaje. La batería de test en el estudio de Boada y col. duraba 2 h y, de las muchas mediciones probadas, sólo una mostró un efecto significativo de la memantina. La combinación de los resultados obtenidos por de la Torre y col. y Boada y col. nos lleva a la conclusión de que estamos poniendo el carro por delante de los bueyes en los ensayos clínicos sobre el síndrome de Down. Si vamos a seguir intentando intervenir farmacológicamente en este grupo, habremos de invertir en mediciones de validación que reduzcan supuestos y maximicen la eficiencia de la evaluación de resultados. Si se hace eso, será menos posible que en los futuros ensayos se produzcan resultados equívocos.

Además, a causa de las dificultades de financiación y reclutamiento de individuo, los ensayos clínicos se hacen en condiciones limitadas para explorar de qué modo las diferencias individuales afectan a las respuestas al tratamiento. El síndrome de Down no es una condición homogénea, sino que se caracteriza por la difusa heterogeneidad en el desarrollo, reflejando una diversidad en los factores de base médicos, genéticos y ambientales. Ningún ensayo clínico ha encarado adecuadamente esta variación. Por ejemplo, las diferencias individuales en el sueño de las personas con síndrome de Down, incluida la apnea obstructiva del sueño diagnosticada en alrededor del 50%, guardan una correlación significativa con las variaciones en las funciones ejecutivas, el dominio cognitivo más probablemente afectado por la EGCG.

En conjunto, el ensayo TESDAD representa una iniciativa ambiciosa que podría redefinir cómo evaluamos la mejoría cognitiva en el síndrome de Down. Sin embargo, al construir el futuro, deberíamos tomar nuestro tiempo para pensar sobre los próximos y cruciales pasos a seguir. El síndrome de Down es una condición con muchas caras que requiere cuidado al diseñar nuevas estrategias que permitan repetir los test en los ensayos clínicos a lo largo de la vida. Este trabajo está lejos de verse realizado. Del mismo modo, no podemos seguir contemplando a alguien con síndrome de Down únicamente a través de la lente de la trisomía 21; sino que habremos de intentar comprender a cada individuo a la luz de su más amplio trasfondo genético y ambiental, incluidas sus comorbilidades y el acceso a las oportunidades educativas de las que ha dispuesto.