¿Podremos retrasar el envejecimiento precoz de las personas con síndrome de Down?

Jesús Flórez
Santander, España

Cómo nos gustaría recibir la noticia de que por fin el síndrome de Down se cura; que hay una técnica o un producto maravilloso que limpia a las células de su tercer cromosoma 21, o que es capaz de impedir los efectos perjudiciales que ese tercer cromosoma ejerce sobre todo el organismo. Sabemos que eso no es posible actualmente. Pero, al menos, nos gustaría que surgiera algo que, aunque de manera más limitada o circunscrita, neutralizara algunos de los problemas más acuciantes. Quiero mostrarles un ejemplo de algo que se ha iniciado y que con el tiempo podría tener un final feliz, aunque es pronto para aceptarlo.

La precocidad con que las personas con síndrome de Down suelen envejecer (la media de su esperanza de vida está ahora próxima a los 60 años), y el hecho de que un importante porcentaje de ellas puedan desarrollar la enfermedad de Alzheimer son realidades plenamente confirmadas y aceptadas. ¿Sería posible frenar esa tendencia de las células, incluidas las neuronas, a envejecer? Para comprender este relato y atisbar cierta posibilidad de éxito terapéutico, será preciso atravesar por un pequeño bosque de conceptos y datos biológicos. Espero que puedan hacerlo y que ello les sirva además para comprender el esfuerzo que los investigadores están haciendo por encontrar soluciones.

¿Por qué el envejecimiento precoz?

Lo primero que habremos de explicar es por qué la trisomía 21 origina esa evolución en el organismo humano. Pero antes de nada debemos aclarar que envejecimiento y enfermedad de Alzheimer no son realidades semejantes u homólogas; en ninguna población y tampoco en la que tiene síndrome de Down.

¿Cuándo empieza el envejecimiento? ¿Existe un momento a partir del cual las células inician su declive, pierden su resistencia hacia las constantes influencias adversas que reciben y las van desgastando hasta morir?

Un grupo de investigadores analizó cuál era la capacidad de evolución y desarrollo de las neuronas de la corteza cerebral en el síndrome de Down. Para ello, separaron neuronas que se encontraban en etapas tempranas del desarrollo, tomándolas de la corteza cerebral de fetos (muertos por aborto) de 17 a 21 semanas de gestación, unos con síndrome de Down (las llamaremos neuronas SD) y otros sin él (neuronas no-SD). Las aislaron y mantuvieron en un líquido de cultivo adecuado para su desarrollo. A lo largo de los días, vieron cómo las neuronas fueron creciendo y desarrollando sus típicas prolongaciones y arborizaciones, y establecieron conexiones de unas con otras.

Pero observaron una importante diferencia: las neuronas no-SD se mantenían vivas y activas en el cultivo durante al menos 14 días, mientras que las neuronas SD sólo duraban 7 días porque perdían sus conexiones, se atrofiaban y morían (Busciglio y Yankner, 1995).

Los investigadores comprobaron, además, que en las neuronas SD se formaban y acumulaban unos productos denominados radicales de oxígeno muy reactivos, que se caracterizan por atacar y modificar la estructura de lípidos y proteínas que conforman la organización de determinadas membranas del interior de las células, y muy especialmente de las mitocondrias, en donde también atacan el ADN mitocondrial. La producción y posterior acción de los radicales de oxígeno muy reactivos tiene un nombre: estrés oxidativo.

La causa del estrés oxidativo observado en las neuronas SD puede residir en el propio desequilibrio originado por la existencia de 3 cromosomas 21 en lugar de 2; es decir, a la superproducción de moléculas que facilitan la instauración de ese estrés. Una de esas moléculas puede ser la enzima superóxido dismutasa, producida por la acción del gen SOD1 presente en el cromosoma 21; esta enzima se encarga de producir peróxido de hidrógeno a partir del cual se originan radicales de oxígeno reactivos. Pero puede haber otras causas.

Dos conclusiones podemos obtener de estos resultados. La primera es que la capacidad intrínseca de permanencia y de mantenimiento vital de la neurona SD es inferior a la de la no-SD. Algo ocurre en ella que la hace más vulnerable ya en las primeras etapas de la vida (recuérdese que son neuronas obtenidas de cerebro fetal). Se dirá que las condiciones de vida de las células SD en el experimento recién descrito son de mucha peor calidad que las que realmente tienen en el cerebro. Y es cierto, pero son idénticas a las de las no-SD. Son las SD las que muestran una mayor vulnerabilidad y una menor resistencia vital en esas condiciones.

La segunda conclusión, o al menos sugerencia, es que posiblemente esa más rápida tendencia de las neuronas SD hacia la muerte celular se deba a la mayor producción de radicales tóxicos que van erosionando la estructura de la célula hasta inutilizarla. Y esto no sólo ocurre en las neuronas porque se han encontrado similares incrementos de radicales tóxicos en células de otros tejidos en personas con síndrome de Down.

Podríamos, pues, afirmar que importantes células del organismo con síndrome de Down tienen interiorizado un programa que las hace envejecer y morir más rápidamente, y que ese programa está asociado, al menos en parte, a una mayor presencia de estrés oxidativo. Con ello damos respuesta a la primera pregunta diciendo que, desde que nacen, las células están sometidas a un programa de envejecimiento precoz; que el programa se cumpla o no, que el proceso de envejecimiento resista mejor o peor, dependerá de múltiples variables y de cómo otros factores puedan contrarrestarlo o facilitarlo. Como siempre, la variabilidad interindividual en el síndrome de Down es muy grande.

¿Por qué la enfermedad de Alzheimer?

Pasemos ahora a analizar la tendencia de las personas con síndrome de Down a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Uno de los elementos más importantes y característicos de la enfermedad de Alzheimer es la formación en el cerebro de unos conglomerados cuyo producto “nuclear” o central está formado por precipitados de una proteína que se llama ß-amiloide (ßA). Se trata de una proteína de 42 aminoácidos que tiene una peculiar capacidad de lesionar a las neuronas y destruirlas: tiene cualidades neurotóxicas.

A su vez, esta proteína es formada a partir de otra gran proteína que se llama la proteína precursora de amiloide (APP). Como el gen responsable de la formación de APP está ubicado en el cromosoma 21, no es de extrañar que las personas con síndrome de Down (que tienen 3 copias del cromosoma 21 en lugar de 2), muestren altos niveles de APP desde edades muy tempranas, como se ha demostrado claramente. Cabría pensar, entonces, que al tener más proteína APP, lógicamente tendrán más derivados de esa proteína, como es el caso de la ßA.

Pero el asunto no es tan sencillo. Porque en condiciones normales, la APP genera otras proteínas distintas de la ßA, que incluso son beneficiosas para la función de las neuronas. Para que la APP genere la ßA tiene que aparecer un nuevo factor que “dispare” la acción de una enzima que normalmente se encuentra en forma aletargada, y se llama la ß-secretasa. Ésta es la enzima que rompe a la APP de manera que se pueda formar la ßA. Y sólo así es como puede aparecer una de las lesiones características de la enfermedad de Alzheimer (figura 1).

envejecimiento precoz de las personas con síndrome de Down

¿Qué factores son capaces de “despertar” la actividad de la ß-secretasa? ¿Cuál o cuáles de ellos son los responsables de hacerlo en el caso del síndrome de Down? No lo sabemos pero empezamos a tener alguna luz. Una de las hipótesis que se barajan es que el factor responsable de la activación protagonizada por la acción de la ß-secretasa es precisamente el estrés oxidativo en las mitocondrias neuronales, provocado – como antes se ha explicado – por la acumulación intracelular de los productos de oxígeno con alta reactividad.

La hipótesis se basa en los siguientes resultados recientemente obtenidos en cultivos de células cerebrales – astrocitos, neuronas – como los que anteriormente he descrito, extraídas de cerebros fetales con y sin síndrome de Down y mantenidas en cultivo (Busciglio y col., 2002):

  1. Las células SD, incluso en período fetal, ya están produciendo altos niveles de ßA intracelularmente, que se acumula en forma de agregados insolubles. Es decir, existe ya una alteración de la ß-secretasa.
  2. La aplicación de un veneno mitocondrial en el líquido de cultivo de células no-SD (células que normalmente no producen ßA) incrementa la formación de agregados intracelulares de ßA.
  3. Las células SD muestran una alteración del metabolismo energético mitocondrial.

Por consiguiente, si la alteración de la actividad mitocondrial provocada experimentalmente ocasiona en las células normales un aumento de ßA, y si las células SD muestran alteración mitocondrial y aumento de ßA, es lógico deducir que la alteración energética que vemos en las células SD sea responsable, al menos en parte, de la conversión de la activación de la ß-secretasa y la formación de ßA.

Vemos, pues, que el estrés oxidativo presente en las células SD y al que anteriormente hemos responsabilizado de la aceleración del envejecimiento celular, puede ser también el elemento que desvíe la transformación de la proteína APP hacia otra proteína patológica que desempeña un papel decisivo en las lesiones cerebrales específicas de la enfermedad de Alzheimer.

envejecimiento precoz de las personas con síndrome de Down

 

 

 

 

 

Si esto fuese cierto, se comprende el esfuerzo de los investigadores por encontrar sustancias que puedan contrarrestar el estrés oxidativo y romper esa cadena de acontecimientos que terminan en la muerte precoz de las células. Se habla mucho de sustancias antioxidantes como posibles tera-pias para el síndrome de Down, pero ninguna de las actualmente propuestas ha mostrado real capacidad terapéutica (ver: Terapias ).Por eso resulta particularmente intere-sante un reciente trabajo cuyos resultados resumo a continuación (Pelsner y col., 2003).

Cuando las neuronas obtenidas de fetos normales se mantienen en cultivo, como antes se ha comentado, duran unos 14 días. Si las sometemos a la acción de un producto oxidante como es el peróxido de hidrógeno, la vida de las neuronas se acorta y mueren en cantidad proporcional a la concentración del peróxido (figura 2).

Un intento de solución

Se ha desarrollado un producto nuevo que es un análogo dipéptido del piracetam GVS-111 (DVD-111). Aplicado a las neuronas sometidas a la acción tóxica del peróxido, el GVS-111 ejerció claros efectos neuroprotectores, porque:

envejecimiento precoz de las personas con síndrome de Down

- inhibió la acumulación de radicales intracelulares tóxicos propios del estrés oxidativo, así como las lesio-nes derivadas de la peroxidación de lípidos
- prolongó la supervivencia de las neuronas (figura 3).

Es decir, mostró evidentes acciones antioxi-dantes que protegieron a las neuronas de la acción tóxica del peróxido de hidrógeno.

Al aplicar el producto GVS-111 a neuronas en cultivo obtenidas de cerebros con síndrome de Down, en las que hemos explicado anterior-mente que hay una aceleración de su envejeci-miento y muerte, se comprobó que:

- su apariencia era normal
- no había acumulación de radicales libres
- la supervivencia se prolongaba de manera significativa (figura 4).

envejecimiento precoz de las personas con síndrome de Down

 

 

 

 

 

 

 

Consecuencias

Estos resultados son muy iniciales. Los experi-mentos han de ser repetidos y comprobados en laboratorios distintos para asegurar que los resultados son ciertos. Pero no cabe duda de que, si lo son, abren una vía esperanzadora para poder frenar o contrarrestar esa evolución tan característica del síndrome de Down como es el precoz envejecimiento de las células y la evolución hacia la enfermedad de Alzheimer. Ahora bien, una cosa es lo que aparezca en los cultivos de células cerebrales y otra en las neuronas del cerebro vivo y actuando normal-mente. Por eso será también necesario probar inicialmente ese producto en ratones que sean modelos vivos del síndrome de Down (ver Modelos animales en el síndrome de Down). Es una tarea en la que vamos a implicarnos de inmediato en el Laboratorio de Neurobiología del Desarrollo de la Universidad de Cantabria, en donde tenemos amplia experiencia con un modelo animal de síndrome de Down (Martínez-Cué y col, 2002).

Bibliografía

Busciglio J, Yankner BA. Apoptosis and increased generation of reactive oxygen species in Down’s syndrome neurons in vivo. Nature 1995; 378: 776-779.

Busciglio J, Pelsman A, Wong C, Pigino G, Yuan M, Mori H, Yankner BA. Altered metabolism of the amyloid ß precursor protein is associated with mitochondrial dysfunction in Down’s syndrome. Neuron 2002; 33: 677-688.

Martínez-Cué C, Baamonde C, Lumbreras M, Paz J, Davisson MT, Schmidt C, Dierssen M, Flórez J. Differential effects of environmental enrichment on behavior and learning of male and female Ts65Dn mice, a model for Down syndrome. Behav Brain Res 2002; 134: 185-200.

Pelsman A, Hoyo-Vadillo C, Gudasheva TA, Seredenin SB, Ostrovskaya RU, Busciglio J. GVS-111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down’s syndrome human cortical neurons. Int J Devl Neuroscience 2003; 21: 117-124.

Trabajo elaborado para Canal Down21


Jesús Flórez es Director del Laboratorio de Neurobiología del Desarrollo en la Universidad de Cantabria, Dicertor de www.down21.org y DownCiclopedia y Asesor científico de la Fundación Síndrome de Down de Cantabria (Santander, España)