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Novedades
en la investigación sobre los genes
del cromosoma 21 Redacción de Salud-Biomedicina |
| El gen APP
Artículo de investigación publicado: Título: Increased App
expression in a Mouse model of Down’s syndrome disrupts
NGF transport and causes cholinergic neuron degeneration. Uno de los rasgos fenotípicos que caracterizan al síndrome
de Down es la degeneración progresiva, conforme avanza
la edad de la persona, de un grupo de neuronas que se encuentran
en una región concreta del cerebro ubicada en su parte
anterior que se llama telencéfalo. Estas neuronas se
caracterizan por ser de naturaleza colinérgica, lo que
significa que fabrican acetilcolina para utilizarla como sustancia
neurotransmisora; es decir, estas neuronas se comunican con
otras mediante la emisión de moléculas de acetilcolina
que actúan como mensaje. Por eso denominamos a estas
neuronas: neuronas colinérgicas del telencéfalo
basal (NCTB). Las neuronas NCTB envían sus prolongaciones
o axones para conectar y activar a otras neuronas que se encuentran
en otra región del cerebro: el hipocampo; y con ello
contribuyen a mantener algunos aspectos de la actividad cognitiva,
como puede ser la relacionada con la memoria semántica
y concretamente la episódica (Véase en Canal Down21
la figura 3 del artículo Como es sabido, las personas con síndrome de Down van desarrollando a lo largo de su vida unas modificaciones patológicas en su cerebro que se asemejan a las que ocurren en la enfermedad de Alzheimer. Una de estas modificaciones comunes a ambas condiciones es la degeneración progresiva de las neuronas NCTB. Dada la constancia con que existe el proceso degenerativo de las NCTB en el síndrome de Down, se piensa que es debido a la trisomía de los genes del cromosoma 21; es decir, al exceso de actividad de alguno(s) de estos genes ?sobreexpresión de genes. Uno de los genes candidatos es el gen APP, responsable de la formación de la proteína pre-amiloide (APP), de la cual se originan otras proteínas, entre ellas la proteína ß-amiloide cuya implicación en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer es bien conocida. Los autores de este trabajo han investigado este tema utilizando
unos ratones que sirven de modelo animal del síndrome
de Down. Uno de estos rasgos comunes es, precisamente, la degeneración
progresiva de las neuronas NCTB. Y este es el motivo por el
que los investigadores decidieron analizar el problema en el
ratón de Ts65Dn. Pero, además, existe otro modelo
de ratón de síndrome de Down que se llama Ts1Cje,
que se diferencia del anterior en que el segmento triplicado
del cromosoma 16 es más corto porque sólo contiene
unos 100 genes; y uno de los que faltan es el App. De modo que
comparando uno con otro se puede vislumbrar si el App juega
un papel relevante.
Se sabe, por estudios anteriores, que un factor decisivo para
mantener la integridad de las neuronas NCTB es el llamado factor
de crecimiento nervioso (neural growth factor, NGF). Este factor
es producido precisamente por las neuronas del hipocampo que
reciben las conexiones colinérgicas de las neuronas NCTB,
o sea, las neuronas que son “diana” de las NCTB.
De modo que existe una rica y productiva interacción
recíproca entre las neuronas NCTB y las hipocámpicas
“diana”: las primeras activan a las hipocámpicas
mediante la acetilcolina en su terminación axónica,
y éstas segregan el NGF que facilita la vida y el mantenimiento
de las NCTB. Para ello, el NGF tiene que ser captado por la
terminación axónica de la neurona colinérgica,
y ha de ser después transportado a lo largo del axón
en dirección “retrógrada”, es decir,
hacia el cuerpo de la neurona hasta llegar al núcleo
en donde finalmente ejercerá su acción mantenedora
de la vida de la neurona (Figura 2).
Es precisamente este proceso sobre el que se ha realizado la investigación que aquí resumimos. El esquema de sus resultados es el siguiente:
El gen DYRK1A El gen DYRK1A se encuentra en el cromosoma 21 humano, dentro de la llamada “región crítica síndrome de Down”. Codifica la proteína Dyrk1A, que es una enzima con funciones proteín quinasa, es decir, incorpora grupos fosfato (fosforila) a proteínas muy diversas que están ubicadas tanto en el citoplasma como en el núcleo de las células. Por ello es muy posible que participe en una gran variedad de funciones fisiológicas. El gen se encuentra sobreexpresado tanto en el síndrome de Down como en los modelos de ratón para dicho síndrome (p. ej., el ratón Ts65Dn). Es un gen dosis-sensible, lo que significa que su producto es proporcional a la cantidad o dosis de gen presente en el organismo. Dentro del sistema nervioso central, el estudio de expresión de la proteína revela una elevada expresión durante las etapas embrionarias que disminuye gradualmente en etapas postnatales. Este patrón de expresión tan intenso durante el desarrollo, sugiere un papel relevante durante las etapas en las que se van formando las neuronas y se van diferenciando para ir adoptando su sitio y forma definitiva. En el cerebro humano adulto, el gen se expresa en la corteza cerebral, en el hipocampo, en el núcleo caudado y en el tálamo. Este patrón temporal de expresión, que es más intensa y generalizada durante el desarrollo y más específica y restringida en el adulto, sugiere funciones diferenciales para este gen a lo largo de la vida. Por eso, el objetivo de la tesis consistió en determinar el papel del gen DYRK1A en el proceso degenerativo en el síndrome de Down, tanto durante la fase de neurodesarrollo como durante el envejecimiento. Para ello se utilizaron modelos de ratón que portaban dosis diferentes de gen: ratones con una sola copia del gen (haploinsuficiencia, ratón Dyrk1A+/-), con 2 copias (la normal: ratón Dyrk1A+/+), y con 3 copias, que es la dosis que correspondería al síndrome de Down, mediante la elaboración de un ratón transgénico (ratón TgDyrk1A). Los objetivos concretos fueron: - Determinar la implicación de Dyrk1 A en el proceso
de neurodegeneración que va asociado al envejecimiento
en el síndrome de Down, analizando los cambios provocados
con la edad en el patrón conductual y cognitivo de modelos
murinos con diferente dosis de este gen y relacionándolos
con las alteraciones fenotípicas del síndrome
de Down. Las conclusiones fueron las siguientes: 1. Los resultados demostraron que Dyrk1 A juega un papel en el control de la función motora, fundamentalmente en lo referente a la actividad, coordinación motora y organización de patrones motores. Las alteraciones motoras producidas por el desequilibrio de dosis de este gen se relacionan con una disfunción del sistema dopaminérgico nigroestriatal que es diferencial en los modelos de pérdida o de ganancia de función. 2. La disregulación de los niveles de expresión de Dyrk1 A modifica el patrón de deterioro neurológico asociado al envejecimiento, sugiriendo su implicación en procesos neurodegenerativos. Las alteraciones cognitivas y conductuales asociadas a la edad que aparecen en el modelo transgénico, sugieren que este gen podría participar en el proceso neurodegenerativo propio del síndrome de Down. 3. La afectación de la memoria reciente que se observa en el modelo de sobreexpresión de Dyrk1 A, a edades avanzadas, posiblemente está relacionada con la alteración detectada a nivel del sistema colinérgico. La similitud de este fenotipo con el del modelo Ts650n, sugiere una participación relevante de Dyrk1 A, junto con otros genes del cromosoma 21, en la relación entre enfermedad de alzheimer y síndrome de Down. 4. En la corteza cerebral, la sobreexpresión de Dyrk1 A provoca alteraciones en la formación de neuritas, caracterizadas por un retraso en la elongación del axón y una alteración en el número y tamaño de estructuras proliferantes, sugiriendo la implicación de la sobrexpresión de este gen en las alteraciones del aparato dendrítico que se observan en el síndrome de Down. 5. Los estudios de FRAP sugieren que estas alteraciones podrían deberse a una disfunción de los procesos de regulación dinámica del citoesqueleto de actina. 6. El enriquecimiento ambiental en el modelo transgénico de sobreexpresión de Dyrk1 A no produjo efectos beneficiosos a nivel conductual en ratones macho, posiblemente debido a un aumento del estrés. A pesar de esta falta de efecto a nivel conductual, el enriquecimiento produjo cambios en la actividad cerebral como revelaron los experimentos de imagen in vivo (micro-PET). En hembras, el tratamiento ambiental fue eficaz en el grupo control pero no en las ratonas transgénicas, sugiriendo una alteración de la neuroplasticidad en nuestro modelo. Este patrón de respuesta es similar al descrito en el ratón Ts65Dn. En conclusión, nuestros resultados implican a Dyrk1
A en el deterioro asociado a la edad de la función motora
y la memoria reciente, posiblemente a través de la alteración
en los sistemas de neurotransmisión dopaminérgica
y colinérgica, respectivamente. Además, sugieren
que la sobreexpresión de Dyrk1 A tiene consecuencias
patogenéticas en los procesos de neuritogénesis,
probablemente a través de la modulación de la
dinámica del citoesqueleto de actina. Estas alteraciones
podrían ser responsables de la falta de efectos cognitivo-conductuales
observada en ratones transgénicos en el modelo de neuroplasticidad
in vivo, es decir, cuando se encuentran sometidos al enriquecimiento
ambiental. Artículo de investigación publicado: Título: NFAT dysregulation by increased
dosage of DSCR! And DYRK!A on chromosome 21. Poco a poco se van conociendo las propiedades y funciones de los genes del cromosoma 21. Con la ayuda de los modelos animales se están identificando las posibles relaciones entre la acción sobreexpresada de los genes (al haber 3 copias en lugar de 2) y la manifestación o rasgo fenotípico propio del síndrome de Down. Uno de los problemas más críticos consiste en que un gen no actúa solo sino en el ambiente creado por la actividad de los demás genes. Por ello, no basta con analizar el resultado de la sobreexpresión de un gen solo (caso de los ratones transgénicos para un solo gen), cuando son muchos los genes del cromosoma 21 que están sobreexpresados en el síndrome de Down. De ahí el valor que puede tener el estudio de la acción conjunta de dos o más genes. Tal es el caso del presente trabajo en el que se analizan las consecuencias de la sobreexpresión de 2 genes del cromosoma 21: el DYRK1A y el DSCR1. La razón de estudiar estos dos genes es la siguiente: a juzgar por las acciones individuales de cada uno, puede aparecer una actividad sinérgica entre ambos. En efecto, el gen DYRK1A codifica la síntesis de una quinasa que fosforila (es decir, incorpora grupos fosfato) a varias proteínas, y entre ellas a un factor de transcripción llamado NFAT; una vez fosforilado, el NFAT o no puede penetrar en el núcleo de la célula o es expulsado de él: en cualquier caso, no puede ejercer su acción facilitadora de la transcripción para sintetizar proteínas. La actividad fosforilante de Dyrk1A es compensada o equilibrada por la acción contrapuesta de la calcineurina, que es una fosfatasa y como tal sustrae grupos fosfato. Se establece, pues, un equilibrio entre ambas. Pues bien, el gen DSCR1 codifica una proteína, la calcipresina 1, que se comporta como inhibidora de la calcineurina; eso rompe el equilibrio porque si la fosfatasa esta inhibida, se incrementará la actividad fosforilante de la quinasa DYRK1A, y con ello habrá una mayor fosforilación del NFAT y disminuirá su capacidad de mantenerse en el núcleo y no podrá ejercer su acción transcriptora para la síntesis de ciertas proteínas. Ese desequilibrio puede alterar gravemente los procesos de desarrollo en las células de ciertos órganos. En definitiva, el gen DSCR1 ayuda a, o sinergiza con, el gen DYRK1A ya que consigue, por mecanismos distintos, el mismo efecto final: favorecer la fosforilación del NFAT. Si, como ocurre en la trisomía 21, hay sobreexpresión de esos dos genes, el resultado final será una hipertrofia del proceso de fosforilación y, por consiguiente, una drástica reducción en la actividad transcripcional del NFAT. Los autores de este trabajo manipularon ratones para conseguir dobles transgénicos, es decir, ratones con exceso de copias de los dos genes a la vez, el DYRK1A y el DSCR1. Obtuvieron ratones que mostraron diversos problemas de su desarrollo, algunos de ellos parecidos a los que ocurren el síndrome de Down. Y muy importante, parecidos también a los que ocurren cuando se suprime en el ratón el gen que codifica la proteína NFAT. Los autores sugieren, por tanto, que el exceso de dosis conjunto de los genes DSCR1 y DYRK1A en el síndrome de Down provoca una desestabilización cooperativa del circuito que regula la fosforilación de NFAT, y ello sería la causa de la pérdida de su función transcriptora con la consiguiente alteración del desarrollo en determinados órganos. Agosto 2006 |
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