El diagnóstico prenatal para detectar embarazos de fetos con síndrome de Down se basa actualmente en dos tipos de pruebas diagnósticas:

a) Las pruebas de presunción o sospecha, de naturaleza no invasiva; es decir, no se actúa directamente sobre los órganos femeninos relacionados con el embarazo por lo que no ofrecen riesgo de aborto.
b) Las pruebas de confirmación, de naturaleza invasiva, mediante las cuales se obtienen células fetales con las que se realiza posteriormente el cariotipo. La técnica va asociada a un pequeño aumento en el riesgo de aborto.

1. Pruebas de presunción o sospecha

Las pruebas de presunción o sospecha consisten, a su vez, en dos tipos de pruebas:

a) El análisis bioquímico de un conjunto de sustancias (proteínas y hormonas) que se encuentran en la sangre de la madre. La concentración de estas sustancias varía si el feto tiene ciertos problemas cromosómicos (por ejemplo, la trisomía 21) o del desarrollo. La variación de esta concentración depende también del período del embarazo en el que se realiza el análisis (edad gestacional).

b) El análisis ecográfico o ultrasonográfico del feto, que detecta imágenes indicadoras de que puede tener síndrome de Down. Su valor se basa en la experiencia confirmada de que determinadas imágenes detectables por ecografía suelen ser indicadoras de anomalías cromosómicas o del desarrollo. En la actualidad es grande el recurso a esta técnica, si bien es preciso que el ecografista posea abundante experiencia. La presencia de estas imágenes va asociada a la edad gestacional de la madre, y en su valor pronóstico ha de tenerse en cuenta también la edad de la madre.

Ninguna de las pruebas de presunción tiene un valor diagnóstico definitivo. El cálculo de su valor probabilístico exige realizar operaciones estadísticas que contemplen tanto la edad gestacional como la edad cronológica de la madre. Su valor presuntivo significa que posee un tanto por ciento de aciertos, es decir, que el dato considerado como positivo (el feto tiene síndrome de Down) es confirmado por la existencia real de una trisomía del cromosoma 21 analizada mediante cariotipo. Pero, a su vez, poseen un tanto por ciento de falsos positivos, es decir, el dato considerado como positivo (el feto parece tener síndrome de Down) no es después confirmado por el diagnóstico del cariotipo.

Lógicamente, una prueba presuntiva será tanto más fiable y valiosa cuanto mejor haya demostrado que su probabilidad de que el feto tenga síndrome de Down ha sido después confirmada, y cuanto menos falsos positivos ofrezca. Pero aun así, la confirmación definitiva exige siempre la realización del análisis del cariotipo. ¿Por qué, entonces, se realizan pruebas presuntivas? Porque son más sencillas de realizar, son inocuas, ofrecen datos inmediatos, y permiten reservar la realización de las pruebas invasivas, más arriesgadas, sólo para los casos que son realmente sospechosos.

El tipo de técnicas que se realizan en las pruebas presuntivas varía según la edad gestacional del embarazo. En la actualidad son de dos tipos:

a) Pruebas realizables durante el primer trimestre de embarazo:

• Medición de la translucencia nucal del feto mediante ecografía. Es importante la edad gestacional. La edad que ofrece datos más garantizables se encuentra entre la 11ª y la 13ª semana de embarazo.

• Análisis bioquímico de los siguientes productos –son llamados marcadores– en la sangre de la madre:

o Proteína A del plasma sanguíneo asociada al embarazo (PAPP-A)
o La subunidad beta libre de la gonadotropina coriónica humana (fßhCG)

b) Pruebas realizables durante el segundo trimestre de embarazo

• Análisis bioquímico de los siguientes marcadores en la sangre de la madre:

o Alfa-fetoproteína
o Gonadotropina coriónica humana total
o Estriol no conjugado
o Inhibina A

El análisis de los tres primeros productos se llama “prueba triple”; el análisis de los cuatro se llama “prueba cuádruple”.

• Estudio ecográfico de diversos signos que ya no es la translucencia nucal. Por ejemplo: hueso de la nariz, malformaciones de órganos (corazón, tubo digestivo), calcificaciones hepáticas, tamaño de huesos largos, etc.

En el momento actual, existe un esfuerzo decidido por asegurar la fiabilidad de las pruebas presuntivas del primer trimestre, con el fin de anticipar cuanto antes la posibilidad de que el feto tenga síndrome de Down. Como ya se ha indicado, la positividad de estas pruebas es la que conducirá a la realización de las pruebas diagnósticas definitivas, que en el primer trimestre requiere la biopsia de las vellosidades coriónicas y en el segundo la amniocentesis.

El resultado de este “rastreo” es un coeficiente de riesgo, una posibilidad sobre X de que el feto tenga síndrome de Down. Se considera que un riesgo es alto cuando éste es superior a 1/250 en el primer trimestre y superior a 1/270 en el segundo. Es decir, una posibilidad entre cien (1/100) sería un riesgo alto, mientras que una entre quinientas (1/500) sería un riesgo bajo. Como ya hemos dicho, las pruebas son presuntivas, no diagnósticas. El índice de falsos positivos suele ser del 5%; la tasa de detección varía según el tipo de pruebas del primer y segundo trimestre que se combinen. Recientemente se dan valores que oscilan entre el 70 y el 90% (ver resumen del mes, diciembre 2005).

2. Pruebas invasivas

Su objetivo es obtener células fetales en las que se puede detectar la presencia de la trisomía del cromosoma 21, sea total o parcial (translocación).

Los principales criterios que hacen pertinente el diagnóstico prenatal invasivo son:

a) la madre tiene una edad superior a los 35 años
b) las pruebas presuntivas arrojan un valor positivo (superior al 1/250 o 1/270)
c) hay antecedentes directos de patología genética
d) existe una anomalía ecográfica de riesgo

La obtención de las células se realiza mediante las siguientes técnicas:

a) Amniocentesis

Mediante la amniocentesis, cuya utilización se generalizó en la década de los setenta, los profesionales consiguen diagnosticar la mayoría de los fetos que presentan alteraciones cromosómicas, incluido el síndrome de Down. Se realiza esta técnica generalmente en las semanas 14 a 17 del embarazo, aunque también se puede ejecutar antes o después de esta fecha. Antes de realizarla, se identifican y localizan la placenta y la cavidad amniótica mediante ecografía, y se administra un anestésico local. Después, y bajo control directo ecográfico, se inserta una aguja en el vientre a través de la pared abdominal (fig.1) y se aspira el líquido amniótico que drena por la aguja. Posteriormente se centrifuga este líquido y las células fetales que se obtienen se dejan crecer en cultivo para hacer después el análisis cromosómico. La amniocentesis comporta algunos riesgos inherentes a la técnica, como son el aborto, una lesión al feto o infección en la madre. No obstante, se trata de un procedimiento que en general es relativamente inocuo.

Una vez obtenidas las células, se analiza en ellas si existe un tercer cromosoma 21. Para ello se pueden seguir tres métodos:

• El cariotipo: exige mantener las células aisladas en cultivo y analizar y contar el número de cromosomas que contienen. Tarda 2-3 semanas en obtenerse el resultado.

• Hibridación in situ por fluorescencia (FISH): permite la identificación rápida de anomalías cromosómicas en las células. Mediante esta técnica, se marca el ADN con moléculas fluorescentes que se fijan a una región específica situada en el cromosoma que se desea estudiar, y, después de teñirla se visualiza mediante microscopio de fluorescencia. Con sondas específicas de cromosoma un especialista puede determinar rápidamente la presencia de un cromosoma 21 extra; observará tres señales fluorescentes en lugar de las dos normales (una por cada cromosoma 21), lo que indica que el feto tiene síndrome de Down (fig.2).

• QF-PCR: Las muestras de células se obtienen de modo similar a las descritas (amniocentesis, vellosidades coriónicas), pero la QF-PCR muestra las siguientes ventajas:

-	no requiere cultivo de células
-	realiza el diagnóstico de las aneuploidías y otras importantes anomalías cromosómicas en 24-48 horas
-	tiene alta sensibilidad
-	muestra alta especificidad
-	al haberse automatizado, permite analizar gran número de muestras de forma simultánea, reduciendo el costo.

La técnica PCR consigue multiplicar con rapidez porciones del ADN de los cromosomas (por ejemplo, el 21), cuando estas porciones han sido previamente elegidas y, por así decir, fijadas o sujetadas por unos elementos que se llaman prímeros. Esta multiplicación en cadena se consigue mediante la acción de una enzima que se llama polimerasa cuya función es la de promover la proliferación del ADN (de ahí el nombre: reacción de polimerasa en cadena). La cantidad final de esa porción de ADN previamente elegida, merced al proceso de multiplicación, será proporcional a la cantidad inicial de ADN que exista. Es decir, si las células fetales tienen 3 cromosomas 21 en lugar de 2 (trisomía 21), la cantidad final de ADN propio del cromosoma 21 será mayor que si sólo hubiese habido 2 cromosomas 21. La cuantificación del ADN se consigue mediante la técnica de la fluorescencia (quantitative fluorescence). De ahí que en conjunto la técnica se llame QF-PCR.

b) Biopsia de las vellosidades coriónicas

La prueba consiste en la obtención de una pieza de tejido placentario por vía vaginal o a través del abdomen, generalmente entre la 8ª y la 11ª semana de gestación (fig. 3). Después se usan las células obtenidas del tejido placentario para su análisis cromosómico. Las ventajas que reporta este procedimiento sobre la amniocentesis son dos: puede realizarse mucho antes en el embarazo, y se realiza el estudio cromosómico de forma inmediata, obteniéndose los resultados más rápidamente. Hasta ahora, los estudios han demostrado que el riesgo es ligero pero no significativamente mayor que el de la amniocentesis.

c) Cordocentesis

Es un método excepcional que consiste en la punción del cordón umbilical a través de la pared del vientre de la madre para obtener sangre fetal directa. Su riesgo de pérdida fetal es mayor que los anteriores métodos (3%).

¿Qué pedimos al diagnóstico prenatal?

Los objetivos que planteamos son los siguientes:

1. Fiabilidad y seguridad en el diagnóstico.
2. Inocuidad para el feto y para la madre.
3. Precocidad en la fase del embarazo.
4. Rapidez en los resultados.
5. Bajo costo y aplicabilidad al mayor número de madres embarazadas.

Por lo expuesto hasta ahora, ninguno de los métodos de que disponemos reúne estas condiciones. Por eso, el esfuerzo de los especialistas esta concentrado en analizar en qué grado la combinación de estas técnicas nos aproxima hacia esa situación ideal. Un trabajo recientemente publicado ha abordado frontalmente este objetivo (ver Resumen del mes, diciembre 2005).

Indicaciones del diagnóstico prenatal

Puesto que algunas de las técnicas utilizadas en el diagnóstico prenatal comportan un riesgo tanto para la madre como para el feto, han de impartirse instrucciones concretas para su uso. Generalmente, son varios los factores que van asociados con un riesgo mayor de tener un hijo con síndrome de Down.

1. Madres con 35 años de edad o mayores. Es bien sabido que la incidencia de anomalías cromosómicas aumenta con la edad de la madre. El riesgo de tener una descendencia con una de estas anomalías se dobla aproximadamente cada 2,5 años cuando la edad de la mujer alcanza los 35 años. A esta edad el riesgo de que una mujer embarazada conciba un feto con anomalía cromosómica es aproximadamente de 1 por cada 200 a 300 niños nacidos vivos. A esa edad o superior se estima que el riesgo de tener un feto afectado será mayor que los riesgos propios de la amniocentesis. El riesgo que supone la biopsia de vellosidades coriónicas es ligeramente mayor que el derivado de la amniocentesis, incluida la posibilidad de un aborto espontáneo o nacimiento prematuro A la edad de 34 años o menos, el riesgo de tener un hijo afectado es generalmente menor que el de abortar como consecuencia de la amniocentesis o de la biopsia.

2. Padres con 50 años de edad o mayores. Aunque también se ha descubierto un ligero efecto derivado de la edad del padre, es menor que el de la edad materna. Si el padre tiene 50 años o más, el riesgo de tener un hijo con síndrome de Down puede ser un poco superior. Algunos médicos recomiendan practicar análisis prenatales en esta situación.

3. Nacimiento anterior de un hijo con síndrome de Down o cualquier otra anomalía cromosómica. Muchos estudios han demostrado que si una pareja tiene un hijo con síndrome de Down u otra anomalía cromosómica, el riesgo de que el hecho se repita es de alrededor del 1%. A causa de este incremento del riesgo, la mayoría de los genetistas y asesores genéticos recomiendan el diagnóstico prenatal a estas familias.

4. Translocación equilibrada de cromosomas en uno de los padres. Por ejemplo, si un cromosoma 21 se encuentra pegado al 14, hay una probabilidad del 50% de que este progenitor transfiera esta translocación 14/21 a su descendencia. Por tanto, este progenitor tiene un riesgo mayor de tener más de un hijo con síndrome de Down. Este incremento de riesgo que va asociado con la translocación equilibrada de cromosomas depende del tipo de translocación, a qué cromosomas afecta, y si el portador es el padre o la madre. Generalmente, el riesgo de que un portador de translocación tenga un hijo con síndrome de Down oscila entre el 2 y el 100%. Por ejemplo, si un progenitor tiene una translocación 21/21 y el embarazo continúa hasta el final, la probabilidad de que el hijo tenga síndrome de Down es del 100%. Si la translocación en la madre es 14/21, la probabilidad es del 8-10%. Si el portador de esta translocación es el padre, el riesgo es algo menor.

5. Padres con alteraciones cromosómicas. Aunque la mayoría de las personas que tienen una anomalía cromosómica de importancia no tendrán probablemente hijos, algunos pueden tenerlos. Por ejemplo, si uno de los padres tiene un síndrome de Down por mosaicismo con porcentaje bajo (es decir, sólo un pequeño porcentaje de sus células tienen un cromosoma 21 extra y la persona es por lo demás "normal"), tendrá un mayor riesgo de concebir un hijo con síndrome de Down. Si una persona con síndrome de Down tiene capacidad reproductora, la probabilidad en cada embarazo de que el hijo tenga síndrome de Down es del 50%. Existen en la literatura unos 30 casos documentados de mujeres con síndrome de Down que tuvieron hijos, mientras que sólo se ha descrito un caso de varón con síndrome de Down que tuviera un hijo.

Existen además otras indicaciones de diagnóstico prenatal, como son el haber tenido previamente un hijo con múltiples anomalías congénitas, o con espina bífida, o con un trastorno metabólico, o que los padres sean portadores de defectos congénitos concretos; sin embargo no tratamos aquí estas indicaciones porque no conciernen al síndrome de Down.

Bibliografía

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Serés A, Cuatrecasas E, Catalá V. Genética, diagnóstico prenatal y consejo genético. En: JM Corretger, A Serés, J Casaldáliga, K Frías (eds). Síndrome de Down: Aspectos médicos actuales. Barcelona: Masson, 2005 (p. 3-20).