Genética y Síndrome de Down:
dos líneas de investigación estrechamente vinculadas


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Momentos estelares de la secuencia cronológica
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¿Cómo surgen los rasgos fenotípicos a partir de la trisomía del cromosoma 21?
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El mapeo y la secuenciación del cromosoma 21
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Los modelos animales
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Conclusión


Momentos estelares de la secuencia cronológica

La investigación sobre el síndrome de Down se encuentra estrechamente entrelazada con la historia de la genética. He aquí algunos de los momentos más estelares.

1859:
Darwin publica su obra “El origen de las especies”
1865:
George Mendel publica sus leyes de la genética
1866:
John Langdon Down describe el síndrome de Down
1876:
Se describe la asociación entre síndrome de Down y senilidad prematura
1882:
Walter Flemming identifica los cromosomas humanos
1900:
Son redescubiertas las leyes mendelianas de la herencia
1903:
Walter Sutton describe que los cromosomas siguen las leyes de Mendel, y avanza la hipótesis de que los genes puedan estar contenidos dentro de los cromosomas
1906:
Alois Alzheimer describe la enfermedad que lleva su nombre
1915:
Se demuestra que los cromosomas proporcionan la base física de las leyes de Mendel (Morgan)
1923:
Se determina (erróneamente) que el número de cromosomas humanos es 48 (Painter)
1932:
Waardenburg sugiere por primera vez que el síndrome de Down pueda deberse a una trisomía por no-disyunción
1932:
Davenport sugiere que las irregularidades de los cromosomas puedan provocar discapacidad intelectual, incluida la del síndrome de Down
1956:
Se publica la primera prueba incontrovertible de que las células de la especie humana poseen 46 cromosomas (Tjio y Levan)
1959:
Jérôme Lejeune descubre que las personas con síndrome de Down poseen 3 cromosomas 21 (HSA21)
1960:
Se describe la presencia de translocaciones en el síndrome de Down (Polani)
1961:
Se describe la presencia de mosaicismo en el síndrome de Down (Clarke)
1969:
Se describe la presencia de un chimpancé con rasgos de síndrome de Down; posee trisomía de su cromosoma 22 (McClure), el cual contiene regiones conservadas de genes idénticos a los del HSA21
1970:
Se desarrolla la técnica de “bandas” para la identificación de las diversas partes de un cromosoma (Caspersson)
1970:
Caspersson postula que el material genético triplicado en el HSA21, responsable del síndrome de Down, se encuentra en la porción distal del brazo largo del cromosoma
1973:
Son identificados los 2 primeros genes del HSA21: el SOD1 (superóxido dismutasa) y el IFNAR1 (un receptor de interferón)
1974:
Se producen ratones con trisomía de su cromosoma 16 (MMU16)
1979:
Por primera vez se localiza un gen del HSA21 en el cromosoma 16 de ratón: se trata del gen SOD1 (Francke y Taggart)
1980:
El ratón con trisomía 16 (Ts16) es propuesto como modelo animal de síndrome de Down
1985:
Se aísla el primer gen del HSA21: el SOD1
1987:
Se consigue el primer ratón transgénico con un gen del HSA21: el SOD1(Epstein)
1987:
Se encuentra en el HSA21 un gen que puede originar la enfermedad de Alzheimer: el APP
1990:
Se produce el primer ratón con trisomía 16 segmentaria que resulta viable, y se convierte en modelo de síndrome de Down: Ts65Dn
2000:
Se publica la secuenciación del HSA21 y se completa su primera annotación
2001:
Se describen bloques de haplotipos en el HSA21
2001:
Se descubre un transcriptoma expandido en los cromosomas HSA21 y HSA22 (Kampa)
2002:
Se consigue toda la secuencia genómica del ratón

La historia de la investigación sobre el síndrome de Down se encuentra íntimamente entrelazada con la historia de la genética. Era imposible elaborar una hipótesis productiva y racional del síndrome de Down sin disponer de los datos biológicos. Desde que John Langdon Down identificó y describió por primera vez en 1866 el síndrome que ahora lleva su nombre, no fue hasta 1932 cuando Davenport sugirió que las irregularidades cromosómicas podrían originar ciertas formas de discapacidad intelectual, entre ellas el síndrome de Down. Sólo en 1956, las técnicas disponibles permitieron establecer con carácter definitivo que el número normal de cromosomas humanos es 46, y un año más tarde Jérôme Lejeune descubrió que en el síndrome de Down existía un cromosoma extra perteneciente a la pareja de cromosomas 21 (HSA21). Su hallazgo fue confirmado ese mismo año por Jacobs. Poco después se describieron los primeros casos de translocación y de mosaicismo.

En 1970 Caspersson postuló que el material genético que, cuando está triplicado, provoca la aparición fenotípica propia del síndrome de Down se encuentra concentrado en la porción distal del brazo largo del cromosoma 21. A partir del análisis de varios casos de trisomía 21 con translocación se fue definiendo lo que se ha dado en llamar “región crítica” del síndrome de Down. Esta noción, mantenida durante varios años, está siendo criticada por cuanto rasgos fenotípicos característicos del síndrome de Down parecen no corresponder a esa región y estar relacionados con otros segmentos más proximales del cromosoma 21.

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¿Cómo surgen los rasgos fenotípicos a partir de la trisomía del cromosoma 21?

Existen dos hipótesis para explicar cómo la trisomía 21 provoca el síndrome de Down. Ambas se basan en la aceptación de que si un gen está presente en tres copias en lugar de dos, habrá un incremento de la expresión de ese gen de alrededor del 50%.

La hipótesis “dosis génica - efecto” postula que el aumento de expresión de genes trisómicos específicos es lo que origina de forma directa los rasgos específicos del síndrome de Down. La hipótesis “amplificación de la inestabilidad del desarrollo” dice que, en general, la causa más importante del conjunto de rasgos fenotípicos no está en las contribuciones directas de genes específicos del HSA21, sino más bien que el aumento de actividad de grupos de genes, independientemente de su identidad, es lo que hace que exista una disminución de la estabilidad u homeostasis genética. Por eso, cuantos más genes estén en trisomía, mayor susceptibilidad tendrá el feto para que surjan anomalías en su desarrollo.
Ambas hipótesis no se excluyen mutuamente. Los defensores de la segunda hipótesis admiten que algunos de los fenotipos del síndrome de Down pueden deberse a genes trisómicos específicos del cromosoma 21. Hay que reconocer que determinados fenotipos son específicos del síndrome de Down y no de cualquier otra aneuploidía. Por ejemplo, la tendencia a evolucionar hacia la enfermedad de Alzheimer
(ver Canal Down21: http://www.down21.org/salud/salud/Alzheimer_sd.htm).
O la frecuencia con que aparece el síndrome mielodisplástico y la leucemia mieloide aguda
(ver Canal Down21: http://www.down21.org/salud/genetica/leucemia_megacar.htm),
o ciertas formas concretas de malformaciones digestivas y cardíacas.


El mapeo y la secuenciación del cromosoma 21


Desde 1973 se suceden diversos métodos que tratan de construir mapas de los cromosomas que vayan mostrando secuencias de genes, incluido el HSA21: los mapas de hibridación de células somáticas de ratón y de especie humana; los mapas de hibridación tras irradiación; los mapas de alineamiento; los mapas físicos; el clonaje de fragmentos largos de ADN (YAC). En 1996 se estableció un consorcio internacional, en el marco del proyecto Genoma, para secuenciar el HSA21 y su secuencia completa fue publicada en el año 2000, aunque posteriormente sigue siendo completada.

El análisis de esta secuencia confirmó varias especulaciones sobre el HSA21. Por ejemplo, la relativamente escasa densidad de genes en ese cromosoma, comparada con la de otros, lo que puede explicar por qué esta trisomía es tan compatible con la vida. Al publicarse también el genoma de ratón, se comprobó la presencia abundante de regiones sinténicas entre ambos mamíferos. El mayor grado de sintenía del HSA21 se alcanza con el cromosoma 16 del ratón (MMU16), y ello ha servido para avanzar en la anotación de genes (ver Canal Down21: http://www.down21.org/salud/genetica/cromosoma21.htm)
y en el desarrollo de modelos murinos de síndrome de Down
(ver Canal Down21: http://www.down21.org/salud/genetica/modelos_animales.htm).



En la actualidad se dedica enorme esfuerzo para evaluar cómo es el transcriptoma y el proteoma derivados de esa mayor dosis génica característica de la trisomía 21. Algunos conceptos que se van derivando son de gran interés. Aunque el exceso de dosis génica origina un exceso generalizado de expresión de los genes en sus correspondiente ARN y proteínas, el análisis individualizado en cada caso demuestra que el exceso de dosis génica puede ir seguido de cambio cero o incluso de disminución en algunas proteínas. En segundo lugar, cada vez se concreta mejor la interdependencia entre los efectos de los genes: es decir, el aumento de dosis génica y su consiguiente incremento de proteína puede influir sobre la expresión y función de otras proteínas cuya expresión no depende directamente de genes del cromosoma 21 sino de otros cromosomas; hay una confluencia e interdependencia en las funciones y acciones de los genes.


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Los modelos animales


Para que un modelo animal sea útil con vistas al estudio del síndrome de Down, son necesarias dos condiciones. La primera es que el fenotipo del modelo animal posea rasgos importantes dentro del síndrome de Down. Y la segunda, que el modelo animal sea trisómico para uno o más genes de los contenidos en el HSA21. En 1969 se aprecia el primer modelo animal surgido de forma espontánea: un chimpancé con rasgos propios del síndrome de Down. Se demostró que tenía trisomía de su cromosoma 22, el cual contiene regiones conservadas de genes propios del HSA21.

En 1978, Charles Epstein escribió: “Para estudiar la trisomía 21 humana sería muy útil disponer de un modelo murino de aneuploidía para un cromosoma o segmento de cromosoma que fueran homólogos a la parte del HSA21 que origina el síndrome de Down. Una vez que se localicen en el genoma del ratón los sitios génicos de la superóxido dismutasa-1, los genes antivíricos, y la glicinamida ribonucleótido sintasa [algunos de los pocos genes que entonces se conocían específicos del HSA21], será posible estudiar sistemáticamente las consecuencias de la aneuploidía sobre las funciones de estos loci”. El primer gen del HSA21 identificado en el ratón fue el Sod1 y se localizó en el cromosoma 16. Inmediatamente se fueron apreciando crecientes similitudes entre el cromosoma 16 de ratón y el 21 humano, por lo que conseguir una trisomía 16 del ratón se convirtió en objetivo preferente, pronto logrado en 1980. El ratón T16 no resulta viable por las profundas alteraciones que contiene, por lo que no sirve como modelo
(Ver las razones en Canal Down21: http://www.down21.org/salud/genetica/modelos_animales.htm).

En 1990 se consigue el ratón Ts65Dn que muestra una trisomía parcial del cromosoma 16 translocada al centrómero del 17. La región trisómica del MMU16 se extiende desde el gen Mrp139 al Znf295 y contiene unos 136 genes que son ortólogos con los genes humanos del HSA21. Este ratón se ha convertido en el modelo de síndrome de Down más universalmente utilizado: posee numerosos rasgos físicos, bioquímicos, neurológicos y conductuales que recuerdan al síndrome de Down, incluida la dismorfogénesis craneofacial, la pérdida de neuronas colinérgicas cerebrales conforme avanza su edad, y problemas de memoria y aprendizaje. En la tabla 1 se exponen algunos de los rasgos tal como se aprecian en el síndrome de Down y en el ratón Ts65Dn.


Tabla 1. Rasgos de personas con síndrome de Down y de ratones Ts65Dn

Rasgo Síndrome de Down Ratón Ts65Dn
Déficit de aprendizaje y memoria que posiblemente implique disfunción de hipocampo
El aprendizaje y la memoria muestran declive con la edad
Reducción en la respuesta de vías de señalización intraneuronal
Degeneración de neuronas colinérgicas en el telencéfalo basal
Reducción de receptores TrkA conforme la edad avanza
Reducción del volumen del hipocampo
Reducción de espinas dendríticas en células piramidales de la corteza cerebral
Hiperactividad
En algunos
Convulsiones
En algunos
En algunos
Conductas estereotípicas
En algunos
Dificultad para interrumpir conductas inapropiadas
En algunos
Respuesta al dolor
Alterada
Alterada
Reducción del volumen del cerebelo
Reducción de células granulares del cerebelo
Alteraciones de la marcha
Crecimiento y desarrollo
Crecimiento lento, talla baja y obesidad
Retraso en el crecimiento y aumento de peso
Dismorfogenia craneofacial
Anomalías hematológicas e inmunitarias
Esterilidad sexo masculino
Embarazo
Dificultades en la ovulación, vida reproductora más corta
Camadas pequeñas, vida reproductora más corta
Envejecimiento
Esperanza de vida más corta
Esperanza de vida más corta
Estrés oxidativo
Probable
Probable
Incremento en la transcripción de los genes trisómicos
Desregulación global de la transcripción
Sí ?
Sí ?
Nivel cerebral de mio-inositol
Elevado
Elevado
Anomalías en el péptido intestinal vasoactivo
Alteraciones en los aminoácidos del plasma

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Existen algunos otros modelos de ratón con trisomía segmentaria del MMU16 que todavía no están suficientemente caracterizados. El más reciente, elaborado en el laboratorio de Epstein en 2005, es el Ts[Rb(12.1716)]2Cje. Posee la misma alteración 1716 del Ts65Dn, pero forma translocación Robertsoniana con el cromosoma 12. Su ventaja parece estribar en que el índice de fertilidad y reproducción es mayor. Los primeros datos señalan la presencia de alteraciones de las espinas dendríticas similares a las del Ts65Dn. (Ver Canal Down21:http://www.down21.org/salud/genetica/ratontrisomico.htm )

Ahora bien, no todos los genes del HSA21 se encuentran en el MMU16 sino también en MMU10 (unos 22) y MMU17 (unos 53). Será preciso, por tanto, obtener ratones con trisomías parciales de los segmentos que contengan esos genes.

Se han producido también ratones transgénicos que expresan desde uno a varios genes del HSA21. Con ellos no se pretende reproducir todo el fenotipo del síndrome de Down sino encontrar la relación de un gen con alguno o algunos de los rasgos propios del síndrome. Hay ratones transgénicos para el gen SOD1, APP, PFKL, DYRK1A, SIM2, S100ß, ETS2; y doble transgénico para APP y SOD1.


Conclusión

La investigación sobre el síndrome de Down se ha beneficiado extraordinariamente de los avances realizados en el campo de la genética. Pero, a su vez, muchas técnicas genéticas fueron inicialmente probadas y diseñadas en el HSA21, y el motivo del interés por este cromosoma deriva fundamentalmente de su relación con el síndrome de Down. Pero no debemos olvidar que los productos génicos derivados del HSA21 participan en sistemas biológicos en integración con proteínas derivadas de otros cromosomas. De ahí que la alteración de un sistema biológico relacionada con el síndrome de Down puede ser consecuencia indirecta de la trisomía. Por eso, la dilucidación de la alteración de un sistema biológico global, específico para el síndrome de Down, nos ayudará a conocer mejor la interacción entre los productos de distintos genes situados en distintos cromosomas. Ese será otro servicio que la investigación sobre el síndrome de Down puede ofrecer en el avance del conocimiento de la genética.



Información resumida para Canal Down21 del artículo:
Down syndrome and genetics - a case of linked histories.
David Patterson, Alberto C.S. Costa. Nature Reviews / Genetics 6: 137-147, 2005.



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