LOS MODELOS ANIMALES DEL SÍNDROME DE DOWN

¿Para qué sirven los modelos animales?


Sirven básicamente para estudiar las enfermedades humanas: cómo se producen, cómo evolucionan y, sobre todo, cómo pueden ser tratadas.

Primero se intenta reproducir en el animal la enfermedad en cuestión, de forma que se manifieste lo más similarmente posible a como lo hace en el ser humano.

Por otra parte, en los modelos animales se aplican técnicas de análisis que no sería posible hacerlo en la especie humana por razones éticas.

Por último, la aplicación de posibles medidas terapéuticas para aliviar o curar la enfermedad nos permitirá calibrar su eficacia o sus peligros antes de probarlas en la especie humana.

¿Por qué son necesarios los modelos animales para estudiar el síndrome de Down?


El síndrome de Down es el resultado del desequilibrio que provoca el exceso de los genes presentes en el cromosoma 21 humano, ya que las células de las personas con síndrome de Down tienen tres cromosomas 21 en lugar de dos.

Ello significa que las diversas características visibles de estas personas (su fenotipo) se deben a la manera desequilibrada en que funcionan los genes de este cromosoma (su genotipo).

Conocemos ya la estructura química de una amplia mayoría de los genes del cromosoma 21 humano, pero aún desconocemos la función exacta que desempeñan en el organismo: cuándo, cómo y dónde actúan para realizar una determinada función. (Ver: Salud-biomedicina / Genética / Listado actualizado). Asimismo, no sabemos todavía qué alteraciones (de las que observamos en el síndrome de Down) son debidas a la presencia de tres copias de genes (una por cada cromosoma 21) en lugar de dos. Es decir, cuál o cuáles son los genes que, por el hecho de estar sobreexpresados en la trisomía 21, van a originar las alteraciones cerebrales responsables de la discapacidad intelectual, o la cardiopatía, o las alteraciones dentarias, o una catarata, o una enfermedad celíaca, etc. Hablamos de sobreexpresión de un gen cuando tiene más copias de las debidas, y produce, por así decir, un exceso de información.

Además, ¿es la sobreexpresión (sobreinformación) de un determinado gen la responsable de un único rasgo fenotípico? ¿O, por el contrario, tiene que concurrir la sobreexpresión de varios genes para producir un determinado rasgo? Aunque existan teóricamente tres copias de un determinado gen en lugar de dos, ¿provocan siempre un desequilibrio, o su acción depende también de cómo actúen los demás genes del cromosoma 21, e incluso los de los otros 44 cromosomas?

Estos y otros interrogantes indican la gran ignorancia que todavía tenemos para explicar lo que ocurre en el síndrome de Down. Y las técnicas para resolver estas cuestiones son tan complejas que no se pueden utilizar en la especie humana. Tenemos, pues, que recurrir a los animales de experimentación. Tenemos que disponer de modelos animales.

¿Es posible reproducir en el animal el síndrome de Down?


Dado que cada especie animal tiene su dotación genética (que es, precisamente, la que hace que un individuo pertenezca a una especie determinada y no a otra), podría parecer contradictorio intentar reproducir en un animal de experimentación una enfermedad provocada por las alteraciones de los genes de un ser humano.

¿Es que podemos conseguir animales que tengan tres cromosomas 21, teniendo en cuenta que el cromosoma 21 humano no se parece al cromosoma 21 de otros animales, y que hay animales que, por su menor número de cromosomas, ni siquiera tienen cromosoma 21.

Sucede, sin embargo, que aunque nuestros cromosomas sean distintos a los de los animales, tenemos infinidad de genes idénticos, muchos de los cuales, además, realizan funciones bioquímicas parecidas a las que realizan en la especie humana. Bien es verdad que pueden estar situados y repartidos por el conjunto de cromosomas de una manera completamente diferente. Y, por supuesto, la función conjunta que desarrollan es diferente en cada especie: por eso el gato es gato y no es perro, y la mosca es mosca y no es un ratón.

Es muy frecuente, en la investigación con animales, intentar trabajar con especies de reproducción rápida (como el ratón), cuyos individuos sean bien manejables, y cuyas variables genéticas y ambientales puedan ser estrictamente controlables. El ratón es un animal ideal.

El ratón trisómico

El genoma del ratón, hoy en día, es perfectamente conocido. Y se ha podido comprobar que sólo posee 19 pares de cromosomas más los sexuales y que su cromosoma 16 contiene una porción en la que existe un gran número de genes similares o idénticos a genes presentes en el cromosoma 21 humano.

Estos genes están situados en un segmento de este cromosoma 16 del ratón que es denominado “crítico para el síndrome de Down”, pues el orden en que están situados es idéntico al que presentan sus homólogos en el cromosoma 21 humano. (Fig. 1)

¿Quiere esto decir que si conseguimos un ratón con tres cromosomas 16 (trisomía 16 murina, de mus/muris que en latín significa ratón) es como si tuviéramos un modelo perfecto de trisomía 21 humana?. La respuesta es NO, porque el cromosoma 16 de ratón contiene también más genes que corresponden a otros cromosomas humanos que no son el 21, y porque en el 21 humano existen genes que no corresponden al 16 del ratón sino a otros cromosomas. Es decir, el paralelismo no es perfecto. ¿Qué podemos hacer, entonces?

Los investigadores han conseguido una aproximación a lo que podría ser una situación ideal. Por distintos métodos, han elaborado una raza o especie nueva de ratón cuyas células poseen dos cromosomas 16 (lo normal) más un tercer segmento del 16, precisamente el segmento más rico en genes propios del cromosoma 21 humano. Se trata, pues, de una trisomía “parcial” del cromosoma 16 del ratón, en la que habrá tres copias de todo un significativo conjunto de genes similares a los del cromosoma 21 humano, más dos copias de otros genes que nada tienen que ver con los del cromosoma 21. Es el modelo de ratón con trisomía parcial o ratón trisómico. De él existen algunas variantes según cuál sea la longitud del segmento que está triplemente representado. La más empleada es la especie llamada Ts65Dn, que ha sido muy estudiada en España (ver fig. 1), pero existen otras como son el ratón Ts1Cje y el Ms1Ts65.

El ratón transgénico

Pero nuestro objetivo de investigación puede ser diferente. Y en lugar de querer conocer las consecuencias de la sobreexpresión (sobreinformación) de un conjunto grande de genes (al fin y al cabo, eso es lo que sucede en el síndrome de Down), el investigador desea saber cuál es la consecuencia de que se sobreexprese un único gen o, como mucho, dos o tres o unos poquitos. ¿Por qué puede desear eso? Porque quiere conocer la acción patológica (qué tipo de enfermedades podría generar) de cada uno de los genes, uno a uno. A lo mejor, así se conoce cuál es el gen cuya sobreexpresión es responsable de un rasgo fenotípico completo, p. ej., la cardiopatía. Es decir, se trata de establecer la correlación más estricta entre genotipo y fenotipo.

¿Cómo se consigue un ratón transgénico? En la fig. 2 se presenta el método de forma resumida. Se introduce o inyecta una copia del gen que se desea estudiar, llamado transgén, en la parte masculina (pronúcleo masculino) de un óvulo que ha sido fertilizado pero no ha iniciado su división. Y se implanta este huevo que ya lleva consigo el transgén en la matriz de una hembra que ha sido preparada previamente para poder anidar el huevo fecundado y consumar el embarazo hasta su terminación. De este modo, ya desde la primera célula existen tres copias del gen en lugar de dos: la copia masculina, la copia femenina, y la transferida artificialmente: el transgén.

El ratón así engendrado nacerá con tres copias de ese particular gen en sus células.

Se han conseguido ratones transgénicos para un cierto número de genes del cromosoma 21 humano. El estudio de las alteraciones observadas en estos ratones nos permite deducir que son debidas a la presencia y expresión de tres copias de ese gen. Eso es lo que se describe, por ejemplo, en el resumen del mes (octubre 2001) para el gen Dyrk1A, pero se han producido transgénicos para otros genes; por ej., Cu/ZnSOD, PFKL, S100b, Sim2, Ets2, APP, PEP19, DSCR1.

Este modelo, como se ve, es diferente del trisómico pero lo complementa. No es perfecto por varias razones: sólo se sobreexpresa un gen o unos pocos (si la inyección ha sido de varios genes en lugar de uno solo). Pero en la trisomía 21 se sobreexpresan muchos conjuntamente, y hoy sabemos que los unos influyen sobre los otros. Es decir, que tres copias de un gen pueden no provocar los mismos efectos que tres copias de varios genes actuando simultáneamente. Pero, en cualquier caso, se trata de una buena aproximación en la que se confía mucho para obtener óptima información sobre el síndrome de Down, como después se explicará.

El ratón transcromosómico

Es una estrategia relativamente novedosa que implica la transferencia de cromosomas humanos completos o parciales a los ratones, a través de la línea germinal. Estos ratones serán portadores de todo o parte del cromosoma humano 21 como un cromosoma adicional. Es evidente que un ratón puede expresar en sus tejidos los genes de otra especie, como es la humana.

¿Qué resultados esperamos obtener de los estudios en estos modelos?


Tres son los grupos de resultados que pretendemos alcanzar:

1.- Relacionar con exactitud los rasgos fenotípicos del síndrome de Down con los genes cuya sobreexpresión es responsable de que aparezcan. ¿Cuál o cuáles son los genes implicados en la aparición de la discapacidad intelectual, de la cardiopatía, etc.?
2.- Conocer los mecanismos por lo que eso sucede: ¿qué hace la sobreexpresión de un gen para que aparezca una modificación patológica en un determinado órgano, y a una determinada edad, en una determinada persona con síndrome de Down?
3.- Probar las medidas terapéuticas que puedan ser útiles a corto y a largo plazo.
   
  a) Unas pueden ser de carácter génico -la llamada terapia génica- que tratará de modificar o silenciar la acción excesiva de un gen.
  b) Otras pueden ser de carácter químico: si sabemos que la sobreexpresión de un gen origina un producto en exceso, es posible que podamos frenar esa excesiva producción mediante un fármaco que inhiba su elaboración.
  c) Otras pueden ser de naturaleza inmunológica, mediante la producción de vacunas que impidan o neutralicen la acción de los compuestos nocivos originados por la sobreexpresión de los genes.
  d) Otras pueden ser de carácter general: ¿habrá fármacos o estrategias que mejoren el comportamiento o los mecanismos de aprendizaje?
     

Algunas de estas medidas terapéuticas ya se están estudiando en los laboratorios. Por ejemplo, se están analizando sustancias químicas y vacunas que puedan frenar las consecuencias del exceso del gen APP, que está implicado en la tendencia que las personas con síndrome de Down tienen para evolucionar hacia la enfermedad de Alzheimer. Y se está estudiando la influencia de medidas estimuladoras del ambiente sobre la capacidad de aprendizaje.

Jesús Flórez
Catedrático de Farmacología
Universidad de Cantabria



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