Canal Down21

Hace sólo unos pocos meses expusimos la obtención de un nuevo modelo de ratón para el estudio del síndrome de Down: el ratón denominado Ts[Rb(12.1716)]2Cje, que presenta alguna ventaja sobre el modelo más ampliamente utilizado hasta ahora, el Ts65Dn tal como queda descrito en http://www.down21.org/salud/genetica/ratontrisomico.htm.

El 23 de septiembre de 2005 la revista Science ha publicado un artículo de investigación que describe la obtención y las características de un nuevo modelo de ratón para el síndrome de Down, que ha demostrado enorme interés y admiración porque, por primera vez, las células del ratón contienen una copia extra de un cromosoma 21 humano (lo llamaremos en adelante HSA21). Este trabajo es el siguiente:

O’Doherty A, Ruf S, Mulligan C, Hildreth V, Errington ML, Cooke S, Sesay A, Modino S, Vanes L, Hernandez D, Linehan JM, Sharpe P, Brandner S, Bliss TVP,, Henderson DJ, Nizetic D, Tybulewicz VLJ, Fisher EMC. An aneuploid mouse strain carrying human chromosome 21 with Down syndrome phenotypes. Science 309: 2033-2037, 2005.

A continuación explicamos la singularidad de este modelo y sus posibles ventajas sobre los anteriores, así como sus inconvenientes y la repercusión que ha de tener para la futura investigación. Para entender mejor lo que significan los modelos animales en el avance por comprender la biología del síndrome de Down y su posible tratamiento, animamos a consultar en este Portal la página
http://www.down21.org/salud/genetica/modelos_animales.htm.

Singularidad del nuevo modelo

Es bien conocida la similitud de genes que hay entre las diversas especies animales, incluida la humana, es decir, la mayoría de nuestros genes persisten en las otras especies, tanto más cuanto más próxima sea la especie a la nuestra, si bien se comportan y actúan de manera distinta, lo que origina la diferencia tan marcada entre unas especies y otras. Ahora bien, la disposición de los genes en los cromosomas no es idéntica en las distintas especies. Y de hecho, de los 243 genes que actualmente sabemos que se encuentran en nuestro HSA21, aproximadamente dos tercios se encuentran en el cromosoma 16 del ratón (que llamaremos Mmu16), mientras que el resto se encuentra distribuido entre el cromosoma 10 y el cromosoma 17. Además, el Mmu 16 no sólo contiene esos genes similares a los del HSA21 sino también genes presentes en otros cromosomas humanos.

No es extraño, pues, que para investigar sobre el síndrome de Down se hayan construido, mediante manipulación genética, cepas de ratón que tienen 3 copias de su Mmu16: poseen una trisomía del cromosoma que más se parece en contenido génico al 21 humano. Pero como el Mmu16 tiene otros muchos genes que no son del HSA21 y “ensucian” el modelo, lo que se consiguió hace ya 13 años fue una trisomía parcial que consistía en tener los 2 cromosomas 16 habituales del ratón más un tercer segmento de ese cromosoma, justo el segmento en el que se alojan esos dos tercios de genes similares a los del HSA21. Ese modelo se llamó Ts65Dn, y ha sido extensamente utilizado durante todos estos años pues muestra muchos rasgos fenotípicos propios del síndrome de Down, como se puede ver en la tabla 1 del artículo de este Portal que se encuentra en la página http://www.down21.org/salud/genetica/linea_investig.htm.

El modelo Ts65Dn tiene varias limitaciones. Entre ellas destaca el hecho de que la trisomía abarca sólo a los dos tercios de los genes propios del HSA21, ya que el tercio restante se encuentra distribuido, como ya se ha indicado, en los cromosomas 10 y 17. Quizá por ese motivo, no aparecen en este modelo y otros similares un rasgo fenotípico tan característico como es la cardiopatía congénita, rasgo que aparece con notable frecuenta en el síndrome de Down (alrededor del 50%).

Lo que ahora se ha ideado y aparece en el artículo de Science que comentamos es conseguir un ratón que, además de sus parejas normales de cromosomas, posea un cromosoma extra que sea el 21 humano. De este modo se asegura que el ratón posea 3 copias de prácticamente todos y sólo los genes del 21: los que están en la pareja de cromosomas 16 y los que están en las parejas de los cromosomas 10 y 17. Es un ratón aneuploide que se llama “trans-cromosómico”, es decir, aneuploide con genes de dos especies, la humana y la murina. Este ha sido el logro más valioso del trabajo recién aparecido, al haber conseguido ratones viables y reproducibles que contienen un cromosoma 21 humano incorporado. El modelo ha sido llamado ratón Tc-1.

No es fácil generar este tipo de cepas de ratón transcromosómico. Los investigadores introdujeron prácticamente todo el HSA21 en células madre de ratones hembras (por lo que contenían 2 cromosomas 16 más el 21 humano). Estas células fueron después inyectadas en blastocistos de ratón (etapa embrionaria muy inicial tras la fecundación), produciéndose así unos ratones “quimera”, algunos de los cuales consiguieron transmitir de forma hereditaria a una parte de su descendencia la presencia de esta trisomía mixta o trans-cromosómica. Así se consolidó la presencia de unidades del modelo de ratón Tc-1.

Ventajas del nuevo modelo

El estudio realizado con este ratón hasta la fecha ha demostrado que tiene varios rasgos propios del síndrome de Down. Pero hay uno que destaca entre todos. Con los modelos anteriores no se había conseguido obtener ratones que mostraran cardiopatías congénitas, a pesar de que esta patología es uno de los rasgos más frecuentes en el síndrome de Down. Con el nuevo modelo se obtiene un alto porcentaje de alteraciones cardíacas similares a las que vemos en la especie humana.

También este modelo ha mostrado alteraciones en los procesos de transmisión nerviosa entre neuronas del hipocampo (una región del cerebro que tiene que ver con la memoria, entre otras funciones) (ver en este Portal:
http://www.down21.org/salud/neurobiologia/aprend_sd_memoria_1.htm). Se han observado igualmente algunas alteraciones de carácter conductual y cognitivo (si bien las pruebas realizadas hasta hora son limitadas). Hay una reducción en el número de algunas neuronas el cerebelo, así como en el tamaño de la mandíbula inferior. Hay ciertas alteraciones en la respuesta inmunitaria.

Por último, el hecho de que con el HSA21 se introduzca ADN humano, implica que hay un elemento más “humano” de regulación inter-genes, lo que hace al modelo más próximo a lo que pueda ocurrir en la trisomía humana.

Inconvenientes del nuevo modelo

Quizá el mayor inconveniente es que no todas las células del ratón Tc-1 son portadoras del HSA21; de hecho, alrededor de un tercio de las neuronas carecen del cromosoma extra. Y este factor puede variar de un animal a otro, por lo que puede no haber homogeneidad. Nos encontramos, pues, a un modelo de lo que llamamos mosaicismo. Es cierto que en el síndrome de Down existe también el mosaicismo pero eso supone sólo el 1,5% de las personas que tienen SD. Ciertamente, hay mosaicismo humanos del cromosoma 21 que muestran cardiopatías congénitas u otros signos característicos del síndrome de Down según la proporción y ubicación de las células trisómicas, como sucede en este ratón Tc1; pero a la hora de estudiar el comportamiento del cerebro (responsable de la discapacidad intelectual), el hecho de que tantas neuronas sean normales limita la validez del modelo.

Además, hay una pequeña porción del HSA21 (alrededor de un 10%) que no es transferido, por lo que los genes de esa porción no estarán triplemente representados.

Conclusiones

Pese a estas limitaciones, el ratón Tc-1 significa un enriquecimiento instrumental a la hora de poder analizar experimentalmente las relaciones que existen entre los genes, y cómo sus interacciones influyen en el desarrollo de anomalías orgánicas que conforman el fenotipo del síndrome de Down. Consideramos que es un paso importante, si bien de este tipo de estudios no se derivan consecuencias inmediatas que supongan aportaciones terapéuticas.

Se trata de un largo proceso en el que se avanza poco a poco. Cada paso nos va acercando hacia lo que pueda ser una solución con implicaciones terapéuticas, pero hemos de ser conscientes de que el camino está lleno de dificultades, unas de carácter teórico y otras de carácter práctico.