Jesús Flórez
Santander, España


Un punto de partida

Afortunadamente, podemos hablar ahora de envejecimiento porque son ya muchas las personas con síndrome de Down que envejecen. Lo hacen antes que el resto de la población, ciertamente, pero un gran número de personas alcanzan los 60 años y no pocas los superan, un hecho que hace bien pocos años parecía imposible. Hay, pues, un largo período en la vida de estas personas que está repleto de experiencias, de acontecimientos, de alegrías, de logros y de fracasos. Inexorablemente, el acontecer de estas varias decenas de años –la biografía– va a condicionar el modo de envejecer, ateniéndonos a ese conocido y cierto aforismo que nos dice que nuestra vejez va a depender de cómo ha transcurrido nuestra vida de adulto. Es lo que en otro lugar llamo “el envejecimiento a la carta”.

Efectivamente, los adultos jóvenes con síndrome de Down que hoy día vemos por nuestras calles presentan unas características que van a condicionar significativamente la forma y el modo de envejecer, entendidos en su visión biológica más completa.

Es conocida la frecuencia con que las personas con síndrome de Down evolucionan hacia un envejecimiento precoz e incluso hacia la enfermedad de Alzheimer, lo que las hace particularmente vulnerables. La relación entre síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer, por otra parte, plantea interrogantes biológicos de hondo calado que han atraído el interés de los investigadores, quienes comprenden que la investigación en el síndrome de Down puede ayudar a clarificar los mecanismos patogenéticos de la enfermedad de Alzheimer, lo que beneficiaría a un número muy grande ciudadanos ancianos.

De acuerdo con nuestro actual estado de conocimientos, debemos partir de los siguientes datos:

1. La esperanza media de vida de las personas con síndrome de Down se aproxima a los 60 años. Esta cifra es claramente inferior a la que ofrece la población general y la población con discapacidad intelectual que no tiene síndrome de Down. La cifra es una media y su intervalo es muy amplio. Son varios los informes que van apareciendo sobre personas con síndrome de Down que han llegado a la década de los setenta e incluso ochenta sin signos de demencia (Chicoine y McGuire, 1997).

2. En cualquier caso, el síndrome de Down es un claro factor de riesgo en lo que a la anticipación del envejecimiento y mortalidad se refiere. En el síndrome de Down existe precocidad de envejecimiento.

3. La tasa de aparición de enfermedad de Alzheimer en la población con síndrome de Down es muy superior a la del resto de la población, incluida la que tiene discapacidad intelectual sin síndrome de Down. Además, la edad a la que se presenta EA en las personas con síndrome de Down suele ser relativamente precoz, con una evolución media de 4-5 años.

4. La aparición y la evolución de enfermedad de Alzheimer muestran un alto grado de variabilidad interindividual. De hecho, hay personas con síndrome de Down que no han desarrollado demencia a edades muy avanzadas.

5. Se estima que el 25% pueden mostrar signos y síntomas de demencia tipo Alzheimer a partir de los 35-40 años. El porcentaje aumenta con la edad, de modo que en la década de los sesenta el porcentaje alcanza cifras que son muy variables según las diversas estadísticas: entre el 30 y el 75%.

6. Envejecimiento precoz en el síndrome de Down no es sinónimo de enfermedad de Alzheimer. Se hace preciso distinguir entre lo que es un deterioro o declive (que incluye lo cognitivo) relacionado con la edad en el síndrome de Down, y lo que es la instauración y presencia de demencia. De la misma manera, es necesario diferenciar muy bien a la demencia de la sintomatología que ofrecen otros procesos que pueden aparecer en el adulto con síndrome de Down, como son la depresión, el hipotiroidismo o las pérdidas sensoriales, en especial la visión y la audición.

7. La precocidad del envejecimiento de las personas con síndrome de Down es una realidad. Entre sus manifestaciones destacan:

a) la disfunción inmunitaria
b) la formación de cataratas
c) la presbiacusia
d) la atrofia de la piel
e) el declive en algunas habilidades cognitivas
f) la neuropatología tipo Alzheimer (sin demencia)
g) la aparición plena de la enfermedad de Alzheimer
h) la aparición de algunas neoplasias

Centraremos el análisis en la presentación de los datos biológicos que pueden explicar este proceso de envejecimiento precoz en el síndrome de Down, por una parte, y esta tendencia marcada hacia la aparición de la enfermedad de Alzheimer, por otra.

El curso del envejecimiento en el síndrome de Down

El primer riesgo que podemos correr es considerar que cualquier cambio o deterioro en la capacidad cognitiva o en la conducta de un adulto con síndrome de Down expresa el comienzo de la demencia tipo Alzheimer. Nada más lejos de la realidad. Existe todo un conjunto de cuadros patológicos que pueden aparecer en las personas con síndrome de Down, y que tienen rasgos que pueden semejar demencia; los principales quedan expuestos en la tabla 1.

Tabla 1. Diagnóstico diferencial de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down Depresión Disfunción tiroidea Cardiopatía no diagnosticada Trastornos epilépticos Problemas de sueño Pérdida de la audición Pérdida de visión Compresión de médula cervical Neoplasias no diagnosticadas

Desde el punto de vista de la evaluación cognitiva y conductual, habrá que aplicar el uso de unas determinadas escalas de evaluación psicométrica que han sido progresivamente adaptadas y perfeccionadas para su aplicación en personas con deficiencia mental y específicamente con síndrome de Down. En la tabla 2 se indican las más utilizadas.

Tabla 2. Escalas descritas para el diagnóstico diferencial de enfermedad de Alzheimer en personas con deficiencia mental Aylward ED, Burt OB, Thorpe LU, Lai AC, Dalton A. Diagnosis of dementia in individuals with intellectual disability. J Intellec Disabil Res 1997; 42: 152-164, 1997. Castelló A, Carrillo M, Barnosell E. Tests d'Aptitudes Cognitives per a Deficiencia del 65%, TACD-65. Barcelona, Coordinadora de Centres per a Minusvàlids Psíquics de Catalunya, 1996. Evenhuis HM. Evaluation of a screening instrument for dementia in aging mentally retarded persons. J Intellect Disabil Res 1992; 36: 337-347. Gedye A. Dementia scale for Down syndrome. P.O. Box 39081. Point Grey, Vancouver BC. V6R 4P1 Canada. Haxby JV. Neuropsychological evaluation of adults with Down syndrome: patterns of selective impairment in non-demented old adults. J Ment Defic Res 1989; 33: 193-210. Prasher VP. Dementia questionnaire for persons with mental retardation (DMR): Modified criteria for adults with Down syndrome. J Appl Res Intellect Disabil 1997; 10: 54-60. Visser FE, Aldenkamp AP, van Huffelen AC, et al. Early signs of dementia checklist. Am J Ment Retard 1997; 101: 400-412.

Por las razones arriba expuestas, son los estudios longitudinales prospectivos los que ofrecen mayor garantía a la hora de evaluar las características y la evolución de las personas con síndrome de Down que padecen demencia. Una vez que disponemos de una población habremos de analizar cuándo se puede precisar que se inicia la demencia, qué curso sigue, cuáles son los elementos que más se deterioran.

Es necesario insistir en el concepto de que un simple declive asociado a la edad en las capacidades adaptativas no significa que hay enfermedad de Alzheimer. Para llegar a diagnosticar la demencia, es preciso observar cambios importantes en la cognición, el humor, la conducta y el funcionamiento social, de acuerdo con los criterios diagnósticos de la DCR-10 (Diagnostic Criteria for Research) establecidos por la OMS en 1993, y que se mantengan o agraven durante un mínimo de 2 años. De esta manera, deberemos distinguir entre lo que es un envejecimiento normal que se inicia precozmente (en el sentido de que aparece antes que en el resto de la población pero el declive progresa lentamente), y lo que es una evolución franca hacia la demencia.

Así, pues, los criterios para confirmar la presencia de un declive no son absolutos pero han de demostrar que existe una progresiva pérdida funcional, diferente de la que es propia del envejecimiento normal. Este declive se aprecia en las siguientes áreas:

a) Memoria. Hay problemas en la adquisición de nueva información: acordarse de encuentros sociales, ubicación de objetos colocados recientemente, tareas rutinarias que hay que hacer, qué se ha tomado en el desayuno de la mañana.

b) Otras funciones cognitivas. Se aprecian cambios o deterioros en el juicio y en el razonamiento (planes, organización); qué vestido ponerse, cómo arreglarse, los saludos sociales, el aseo personal.

c) Orientación. Se va perdiendo la orientación en el tiempo y en el espacio.

d) Comunicación, control emocional, motivación, conducta social. Hay cambios en el lenguaje, en el estado emocional, irritabilidad, apatía, retraimiento social; cambios de humor, pérdida de la actividad en general, inicio de conductas anómalas (agresividad, alucinaciones, pérdida de atención).

Como se puede comprender, la detección precoz y la evaluación de todas estas funciones exigen en primer lugar que haya registros tomados previamente, en los que conste la evolución temporal de estas funciones; y en segundo lugar, que los cuidadores y monitores observen y anoten con diligencia las modificaciones que vayan surgiendo. La utilización de los cuestionarios arriba citados constituyen una importante ayuda para hacer un seguimiento sistemático, constante y homogéneo. A este análisis del estado cognitivo, afectivo y comportamental hay que añadir la exploración de las constantes biológicas que servirán, además, para descartar la presencia de otra patología adicional, y la realización de pruebas neurológicas como son el EEG y la resonancia magnética.


Razones biológicas del envejecimiento precoz

Parece lógico partir de la base de que las peculiaridades características del envejecimiento en el síndrome de Down son consecuencia directa de su particular dotación cromosómica: la sobredosis génica que aporta la presencia de un cromosoma extra del par 21. Hoy día vamos conociendo cada vez mejor que sobredosis de gen no significa necesariamente que vaya a haber sobreexpresión de ese gen en forma de una mayor cantidad de la proteína derivada de ese gen. Puede haberla o no; e incluso puede haber disminución de la expresión de otras proteínas (ver en este Portal: http://www.down21.org/salud/neurobiologia/Genes_cerebr.htm).

El estrés oxidativo en el síndrome de Down

Numerosos datos experimentales indican que determinadas células del organismo con síndrome de Down muestran signos claros de estrés oxidativo. El estrés oxidativo viene definido por la aparición y acumulación de un conjunto de productos derivados del metabolismo oxidativo, que ejercen una acción tóxica sobre las estructuras de la célula en donde se forman. La acumulación de estos productos se debe a que hay un exceso de producción, no compensada por la adecuada capacidad de neutralizarlos.

Los productos son los llamados radicales de oxígeno que poseen una alta capacidad reactiva, o especies reactivas de oxígeno; es decir, tienen una gran capacidad de interactuar con otras moléculas de las estructuras celulares, modificándolas y, por así decir, debilitándolas para ejercer su correcta función. Con lo cual, a la larga, la célula va perdiendo su capacidad funcional e, incluso, puede llegar a morir.

Los principales radicales de oxígeno, que son generados como subproductos de la fosforilación oxidativa, son los siguientes:

- aniones superóxido (•O2?)
- radicales hidroxilo (O•OH) e hidroperóxidos (-ROO•)
- peróxido de hidrógeno (H2O2)
- peroxinitritos (ONOO?)
- radical de óxido nítrico (NO•)

Las mitocondrias respiratorias representan la principal fuente de producción de superóxidos en la mayoría de las células, y los aniones superóxido funcionan como precursores directos en la formación de peróxido de hidrógeno. El superóxido se forma dentro de las mitocondrias cuando los electrones son liberados fuera de la secuencia en la cadena de transporte electrónico, siendo transferidos directamente al oxígeno molecular.

Pues bien, en el síndrome de Down hay una sobreexpresión del gen SOD1, responsable de la formación de una enzima: la superóxido dismutasa 1. Esta enzima se encarga de canalizar ciertos radicales libres de oxígeno hacia la formación del peróxido de hidrógeno, del cual derivarán otros radicales de oxígeno que, en exceso, pueden ejercer una acción tóxica (figura 1).

En condiciones normales, la producción de estos radicales puede verse neutralizada por la acción de otras enzimas, como la glutation peroxidasa. Pero si hay sobreproducción de peróxido de hidrógeno por una actividad excesiva de la SOD1, o si la glutation peroxidasa no contrarresta suficientemente el formado, habrá un exceso de radicales libres de oxígenos altamente reactivos que producirán peroxidación de lípidos de membrana y otras acciones hasta lesionar las estructuras celulares.

Como consecuencia del exceso de actividad de SOD1 en el síndrome de Down, no acompañada por una mayor actividad de la glutation peroxidasa, se ha podido demostrar un incremento de la producción de superóxidos (aniones superóxido) en las mitocondrias de diversas células de las personas con síndrome de Down. El resultado es que estas mitocondrias son menos eficientes con el tiempo. Aparecen lesiones o cambios conformacionales en sus lípidos, en sus proteínas y, lo que es más grave, en el propio ADN mitocondrial. La lesión de las proteínas de la cadena de transporte de electrones dentro de la membrana mitocondrial interna puede alterar la eficiencia de la cadena de transporte de electrones y, consiguientemente, el metabolismo oxidativo. Pero, además, la lesión del ADN mitocondrial provoca cambios más radicales; en efecto, a diferencia del ADN nuclear, el mitocondrial no se encuentra protegido por proteínas del tipo de las histonas; es decir, se encuentra más vulnerable frente a la lesión oxidativa, lo que termina por producir mutaciones o pérdida de bases en sus nucleótidos; y además, está menos sometido a la acción de procesos reparadores intrínsecos.

Estudios en neuronas aisladas

Todo este conjunto de alteraciones es lo que llamamos estrés oxidativo. Lo que nos interesa señalar aquí es que se han observado signos de estrés oxidativo ya durante el desarrollo fetal y etapa postnatal temprana en las neuronas de fetos y niños con síndrome de Down. Ello, lógicamente, puede afectar negativamente a dos tipos de procesos:

a) Los proceso de neoformación y, sobre todo, de diferenciación de las neuronas durante el desarrollo del sistema nervioso fetal, cuando las neuronas de diversas estirpes van madurando, migrando y ubicándose en sus diversos espacios y sitios, para originar las ricas redes interneuronales del cerebro.

b) Los procesos de supervivencia neuronal, sobre todo en situaciones marcadas por el riesgo.

Un ejemplo que explica de forma muy gráfica la trascendencia del estrés oxidativo para la supervivencia y el desarrollo de las neuronas en el síndrome de Down, viene revelado por los resultados que Busciglio y Yankner obtuvieron y publicaron en 1995. Estos investigadores extrajeron neuronas vivas de la corteza cerebral de fetos con síndrome de Down (neuronas SD) y sin síndrome de Down (neuronas no-SD) recién abortados (entre 17 y 21 semanas de gestación), y las mantuvieron vivas en cultivo durante una serie de días. Observaron que estas neuronas eran capaces no sólo de sobrevivir sino de desarrollar sus típicas prolongaciones y arborizaciones, y de establecer conexiones unas con otras. Pero había una importante diferencia: las neuronas no-SD se mantenían vivas y activas en el cultivo durante al menos 14 días, mientras que las neuronas SD sólo duraban 7 días: perdían sus conexiones y morían. En esas circunstancias, los investigadores estudiaron el metabolismo oxidativo, y comprobaron que las neuronas SD mostraban un importante incremento de las especies de oxígeno reactivo (3 a 4 veces mayor que en las neuronas no-SD) así como un aumento en el nivel de peroxidación de lípidos resultante de lo anterior (figura 2).

Más aún, la adición al líquido de cultivo de productos antioxidantes contrarrestaba parcialmente esos incrementos en las neuronas SD y restablecía su supervivencia.

Más recientemente, investigadores de ese mismo laboratorio han expuesto nuevas contribuciones. En este caso, utilizando la misma técnica de cultivo de neuronas fetales con y sin síndrome de Down, analizaron la respuesta de las neuronas frente a un radical superóxido, el superóxido de hidrógeno (H2O2). El superóxido produjo notable reducción de la supervivencia neuronal por degeneración de las estructuras en ambos tipos de neuronas, con producción de radicales libres de oxígeno y aumento de peroxidación de lípidos(figura 3).

Es evidente, pues, que el superóxido de hidrógeno (que en el síndrome de Down puede estar aumentado por el incremento de la dosis génica de SOD1) se convierte en un elemento desestabilizador de las neuronas SD. Estas neuronas muestran signos de estrés oxidativo, con consecuencias perjudiciales para ellas.

El fenómeno no es exclusivo de las células neuronales. Recientemente ha sido observado también, por ejemplo, en los macrófagos obtenidos de la sangre de niños con síndrome de Down (1 a 8 años), en donde se apreció un aumento en la producción de superóxidos a nivel mitocondrial (Capone et al., 2002); en cultivos de fibroblastos (Busciglio y col., 2002); se aprecian alteraciones en las proteínas mitocondriales de personas con síndrome de Down (Kim et al., 2000).

Conclusión

La conclusión que podemos obtener a partir de todos estos estudios es que ciertas células de las personas con síndrome de Down están bajo la amenaza del estrés oxidativo, posiblemente expresado por la acumulación de radicales superóxido que reducen la capacidad funcional de la mitocondria. La lesión que estos radicales ejercen sobre los lípidos mitocondriales, las proteínas y el ADN mitocondrial pueden explicar la acción permanente y perjudicial que va erosionando la vida y la permanencia de las células, llevándolas hacia el envejecimiento y la muerte. Es así como explicaríamos el envejecimiento precoz, al que consideramos como una de las características más acusadas (aunque no constantes) del síndrome de Down.

Bibliografía

Busciglio J, Yankner BA. Apoptosis and increased generation of reactive oxygen species in Down’s syndrome neurons in vivo. Nature 1995; 378: 776-779.
Capone G, Kim P, Jovanovich S, Payne L, Freund L, Welch K, Miller E, Trush M. Evidence for increased mitochondrial superoxide production in Down syndrome. Life Sci 2002 ; 70 : 2885-2895.
Engidawork E, Lubec G. Molecular changes in fetal Down syndrome brain. J Neurochemistry 2003; 84: 895-904.
Kim SH, Vikolinsky R, Cairns N, Lubec G. Decreased levels of complex III core protein 1 and complex V beta cjain in brains from patients with Alzheimer’s disease and Down syndrome. Cell Mol Life Sci 2000 ; 57 : 1810-1816.
Pelsman A, Hoyo-Vadillo C, Gudasheva TA, Seredenin SB, Ostrovskaya RU, Busciglio J. GVS-111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down’s syndrome human cortical neurons. Int J Devl Neuroscience 2003; 21: 117-124.

 

Trabajo elaborado para Canal Down21 (Marzo 2005)

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