Durante muchos años se ha debatido sobre la posibilidad de que el ácido fólico pueda ser útil para el buen desarrollo del niño con síndrome de Down. Los resultados conseguidos hasta ahora no son nada claros. La realidad diaria nos indica que muchos niños con síndrome de Down se desarrollan muy bien sin necesidad de tomar suplementos de ácido fólico.

Pero el tema que ahora abordamos es distinto, a saber: si el ácido fólico administrado a las madres antes de quedar embarazadas puede tener un valor preventivo, de modo que no tengan un hijo con síndrome de Down. De hecho, se acepta en la actualidad que el ácido fólico es útil para prevenir la aparición de algunas graves anomalías del desarrollo de la médula espinal y la columna vertebral del niño (espina bífida, etc.). ¿Es posible que el ácido fólico impida la aparición de la trisomía 21?

Recordemos que la causa principal de la trisomía 21 es el fenómeno de la no-disyunción, es decir, de la no separación de los cromosomas 21 durante la fase de la meiosis en las células gonadales (mucho más frecuente en el óvulo que en el espermatozoide) (Consúltese en: http://www.down21.org/salud/biologia/que_es_sd.htm). ¿Tendrá, pues, algo que ver el ácido fólico con la no-disyunción del cromosoma 21?

La historia se inicia en 1999, cuando aparece un trabajo científico que parece demostrar que las madres con un hijo con síndrome de Down presentan, con mayor frecuencia que las madres que no tienen hijo con síndrome de Down, una anomalía genética – una mutación – en una proteína que interviene en el metabolismo o transformación del ácido fólico (James y col., 1999). Concretamente, se trata de que esas madres muestran una variante anómala de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR), ya que en el nucleótido 677 del gen, hay una sustitución de Citosina por Timina. Esta variante o mutación es frecuente, y su aparición provoca una disminución en la actividad de la enzima en los portadores heterozigóticos y homozigóticos. Según James, la proporción de mujeres que portaban una o dos copias de esta mutación era mayor en las madres con algún hijo con síndrome de Down.

La función de la enzima MHTFR es convertir la forma de ácido fólico llamada metilen-tetrahidrofolato en otra distinta: el dihidrofolato; y en esa transformación hay una donación de un radical monocarbonado (metilo: -CH3) a otros compuestos que lo necesitan. Al disminuir la actividad de la enzima MHTFR, disminuye este proceso de donación de radicales metilo, y según James, eso podría repercutir en una mala separación de los cromosomas 21 durante la meiosis: la no-disyunción.

Posteriormente, el grupo de James identificó en madres de hijos con síndrome de Down una segunda mutación relacionada también con el metabolismo del ácido fólico, esta vez en otra enzima: la metionina sintasa reductasa (MTRH) (Hobbs y col., 2000; O’Leary y col., 2002).

Si esto fuera cierto, o sea, que las madres de hijos con síndrome de Down tuviesen alterada la actividad de los folatos y que por eso tuvieran mayor probabilidad de sufrir la no-disyunción del cromosoma 21 en sus óvulos, un fácil remedio consistiría en administrar a las mujeres que mostraran esa mutación genética suplementos de ácido fólico y de vitamina B12. No es que sirviera en todos los casos, sino sólo en aquellos en los que el proceso de la no-disyunción fuese tardío y tuviera lugar en las fases previas a la ovulación.

Pero, por desgracia, no se han podido confirmar los hallazgos de James. En otros estudios distintos, no se comprobó que las madres de hijos con síndrome de Down mostraran mayores frecuencias de mutaciones del gen de la enzima MTHFR (Petersen et al., 2000; Chadefaux-Vekemans y col., 2002; O’Leary y col., 2002). Tampoco se han comprobado diferencias en las mutaciones de los genes MHTFR y MTRH entre madres control y madres de hijos con trisomías en otros cromosomas (2, 7, 10, 13, 14, 15, 16, 18, 22 y cromosomas sexuales) (Hassold y col., 2001).

En conclusión, no existen pruebas hasta ahora de que las mutaciones que originan variaciones en el metabolismo del ácido fólico de las madres contribuyan a aumentar el riesgo de no-disyunción de los cromosomas, incluido el 21 (Hassold y Sherman, 2002; Roizen y Patterson, 2003).

Bibliografía

Chadefaux-Vekemans B, Coude M, Muller F, Oury JF, Chabli A, Jais J, Kamoun P. Methylene-tetrahydrofolate reductase polymorphism in the etiology of Down syndrome. Pediatr Res 2002; 51: 766-767.

Hassold T, Burrage LC, Chan ER, Judis LM, Schwartz S, James SJ, Jacobs PA, Thomas NS. Maternal folate polymorphisms and the etiology of human nondisjunction. Am J Hum Genet 2001; 69: 434-439.

Hassold T, Sherman S. The origin and etiology of trisomy 21. En: Cohen WI, Nadel L, Madnick ME (eds). Down Syndrome: Visions for the 21st Century. New York, Wiley-Liss 2002; p. 295-301.

Hobbs CA, Sherman SL, Yi P, Hopkins SE, Torfs CP, Hine RJ, Pogribna M, Rozen R, James SJ. Polymorphisms in genes involved in folate metabolism as maternal risks factors for Down syndrome. Am J Hum Genet 2000; 67: 623-630.

James SJ, Pogribna M, Pogribny I, Lenyk S, Hine R, Gibson J, Yi P, Tafoya D, Swenson D, Wilson V, Gaylor D. Abnormal folate metabolism and mutation in the methylenetetrahydro-folate reductase gene may be maternal risk factors for Down syndrome. Am J Clin Nutr 1999; 70: 495-501.

O’Leary VB, Parle-McDermott A, Molloy AM, Kirke PN, Johnson Z, Conley M, Scott JM, Mills JL. MTRR and MTHFR polymorphism: link to Down syndrome? Am J Med Genet 2002; 15: 151-155.

Petersen M, Grigoriadou M, Mikkelsen M. A common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is not a risk factor for Down syndrome. Am J Hum Genet 2000; 67 (Suppl 2): 141.

Roizen NJ, Patterson D. Down’s syndrome. Lancet 2003; 361: 1281-1289.

En relación con la posible acción del ácido fólico, administrado a las madres, para evitar la concepción de un hijo con síndrome de Down, ofrecemos el resumen de un trabajo recientemente publicado:

Ray JG, Meier C, Vermeulen MJ, Cole DEC y Wyatt PR. Prevalencia de trisomía 21 después de una campaña de enriquecimiento alimenticio con ácido fólico.
Am. J. Med. Genet. A 120A(3): 309-313, 2003 (30 Jul).

Es posible que los polimorfismos de los genes maternos responsables del metabolismo normal de los folatos estén asociados a un aumento de riesgo de trisomía 21 fetal. En Enero de 1998, la mayor parte de la harina en Canadá fue enriquecida con ácido fólico. Investigamos si este enriquecimiento de la alimentación con ácido fólico era capaz de modificar la prevalencia de trisomía 21 diagnosticada pre o postnatalmente, comparando la incidencia antes y después de instaurarla. Se practicó un análisis en el suero materno a 218.977 mujeres durante el segundo trimestre de embarazo, para detectar posible trisomía 21 durante los 48 meses anteriores a la campaña de enriquecimiento, y a 117.986 mujeres durante los 29 meses después de iniciada la campaña de enriquecimiento con ácido fólico. Se identificaron 375 casos de trisomía 21 antes de la campaña (1,71 por 1.000), y 201 casos durante la campaña (1,70 por 1.000). No se detectó cambio en el riesgo de trisomía, una vez hecha la corrección de edad materna.

Los autores concluyen diciendo que no pudieron observar cambio alguno de aparición de trisomía 21 tras el enriquecimiento en la dieta con ácido fólico.

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