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En
el número del 18 de mayo de 2000 de la revista Nature (405:
311-319) apareció el producto final de la secuenciación del
cromosoma 21. Se trata de un trabajo realizado conjuntamente
por un Consorcio internacional de 62 investigadores liderado
principalmente por investigadores de Japón y Alemania, dentro
del proyecto Genoma. El cromosoma 21 es el segundo cromosoma
humano totalmente secuenciado (el primero fue el 22, publicado
unos pocos meses), pero su repercusión es inmensa porque las
alteraciones en la actividad del cromosoma 21 están asociadas,
entre otras, a un cuadro de tanta repercusión social como es
el síndrome de Down.
Para quienes seguimos de cerca la problemática del síndrome
de Down en su más amplia perspectiva -tanto científica como
humana- vemos con satisfacción la conclusión de este primer
capítulo de la historia que se inició en 1959 cuando Lejeune,
en París, descubrió que el síndrome de Down se debía a la existencia
de tres cromosomas 21 en lugar de dos, en el núcleo de las células.
Esto significa que las células poseen tres copias de los genes
propios de ese cromosoma, en lugar de dos, y que por lo tanto
los genes actuarán -se expresarán- con una intensidad que será
mayor o, al menos, distinta de la de las células normales. Ello
repercutirá en un desequilibrio por exceso o por defecto en
la producción de ciertos materiales biológicos necesarios para
el correcto desarrollo y función de determinados órganos y sistemas.
Uno de ellos es el sistema nervioso y concretamente el cerebro,
cuya alteración funcional ocasiona la deficiencia mental. De
acuerdo con los datos expuestos en este trabajo, el cromosoma
21 está compuesto por 33,5 millones de pares de bases en su
brazo largo y por 285 mil en su brazo corto, con una longitud
ligeramente superior a la del cromosoma 22.
Uno de los hallazgos más llamativos ha sido el pequeño número
de genes que parecen ubicarse en su interior cuando se compara
con el de otros cromosomas. Se calculaba que en él habría entre
500 y 1000 genes, pero sólo se han encontrado 225 (127 ya conocidos
y 98 previsibles), más 59 pseudogenes. Esta cifra contrasta
con la del cromosoma 22 que, siendo de tamaño parecido, posee
545 genes. Hay quien ha dicho que el cromosoma 21 es una especie
de "páramo" o "desierto"; de hecho hay una región de 7 megabases
que sólo posee un gen. Si el número de genes existentes en los
cromosomas 21 y 22 fuera un índice de los que hubiera en el
resto de los cromosomas, tendríamos que recalcular a la baja
el total de genes de nuestro genoma, hasta unos 40.000 en lugar
de los 100.000 inicialmente previstos. Bien es verdad, sin embargo,
que hay regiones en otros cromosomas que poseen una densidad
mucho mayor de genes por unidad de longitud. Dentro del cromosoma
21 la ubicación de los genes es muy irregular, siendo la densidad
más alta cuanto más nos alejamos al extremo del brazo largo.
En el brazo corto sólo se ha aislado hasta ahora un gen.
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Esta relativa escasez de genes en el cromosoma 21 puede
explicar la mayor viabilidad y esperanza de vida de las personas
engendradas y nacidas con trisomía del cromosoma 21, en comparación
con las que son engendradas con trisomías de otros cromosomas.
En efecto, cuantos más genes haya en un cromosoma, su triple
presencia en caso de trisomía (tres copias por gen en lugar
de dos) ocasionará muchos más problemas y errores de desarrollo
que si el cromosoma tiene pocos genes. Por eso, muchos fetos
con síndrome de Down son viables y, una vez que nacen, las personas
alcanzan una media de vida de alrededor de 56 años; mientras
que fetos con trisomías en otros cromosomas no suelen ser viables
o mueren prematuramente.
Las funciones que cumplen los genes ya conocidos del cromosoma
21 son múltiples y de gran trascendencia. Existen no menos de
10 kinasas, 5 moléculas de adhesión celular, 5 implicados en
vías de ubiquitinación, varios factores de transcripción, varios
receptores entre los que destacan 5 de la familia del interferón,
varios canales iónicos, además de proteínas estructurales relacionadas
con el colágeno. Sin duda, la secuenciación recién conseguida
ha de facilitar la identificación de todos los genes presentes
y la dilucidación de su función. Quien desee conocer todos los
genes identificados hasta ahora en el cromosoma 21, consulte
Genética.
Pero nos queda todavía un largo camino por recorrer: comprender
cuál es la función biológica que todos los genes desempeñan,
y, sobre todo, cuál es la alteración concreta que provocan cuando
el organismo dispone de tres copias en lugar de dos. Por ejemplo,
desconocemos cuáles son los genes del cromosoma 21 que participan
en el desarrollo del cerebro y en el despliegue de sus múltiples
funciones. Y menos sabemos todavía por qué tres copias de un
determinado gen provoca una determinada alteración patológica.
Para responder a estas preguntas nos valemos de diversos abordajes
de investigación, destacando entre ellos la utilización de ratones
a los que quitamos o añadimos genes que sabemos que se encuentran
también en el cromosoma 21 humano. De este modo, analizando
lo que tales manipulaciones provocan en la vida y actividad
del ratón podemos inferir lo que puede ocurrir en la especie
humana.
La secuenciación ha confirmado la coincidencia de amplias zonas
del cromosoma 21 humano con la del cromosoma 16 del ratón. Por
eso está resultando tan útil el modelo de ratón con trisomía
parcial del cromosoma 16 que se está analizando en varios laboratorios,
entre ellos el de la Universidad de Cantabria, para comprender
distintos fenómenos del síndrome de Down.
Además de la importancia del cromosoma 21 en la patogenia del
síndrome de Down, se conocen mutaciones de genes en este cromosoma
que contribuyen a la aparición de otras enfermedades monogénicas.
Así, por ejemplo, diversas mutaciones en el gen APP producen
formas familiares de enfermedad de Alzheimer; en el gen SOD1
la esclerosis lateral amiotrófica; en el gen AIRE una enfermedad
poliglandular autoinmune; en el gen CBS la homocistinuria; en
el CSTB la epilepsia mioclónica progresiva. Guardan relación
con alteraciones de genes del 21 (aunque no han sido clonados)
unos tipos de sordera recesiva (genes DFNB8 y DFNB10), el síndrome
de Usher tipo I (USH1E), la predisposición a ciertas leucemias
(AML1), la holoprosencefalia (HPE1). Es posible que también
algún gen del 21 participe en la depresión con componente maníaco.
Se sabe desde hace tiempo que ciertas leucemias infantiles son
algo más frecuentes en el síndrome de Down. En cambio, es posible
que en este cromosoma exista un gen supresor de tumores, y que
ello explique la menor incidencia de tumores sólidos que se
aprecia en el síndrome de Down.
Un último comentario. Que en el síndrome de Down existan tres
copias de cromosoma 21 no significa que existan tres copias
de todos sus genes en todos los individuos, ni que todos ellos
se expresen de la misma manera. Eso explica la extraordinaria
heterogeneidad entre las distintas personas con síndrome de
Down, en sus características biológicas, en sus potencialidades
y en sus logros individuales. Como personas que son, su rica
biografía es el resultado de la interacción entre su dotación
genética y el ambiente en el que está inmerso. Nuestro reto
es dotarle de un ambiente capaz de extraer el cien por cien
de su potencialidad genética.
Informacion actualizada
( a fecha de 15.02.04 ) en Listado de Genes
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