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Leucemias: Nuevos avances en la epidemiología, patogenia y tratamiento

 

 

Encarnación Bureo

Especialista en Hematología

Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”

Comisión Española de Leucemias Infantiles

 

Jesús Flórez

Catedrático de Farmacología, Universidad de Cantabria


En el presente artículo resumimos algunas de las aportaciones recogidas en recientes artículos de revisión sobre el tema de la leucemia en el síndrome de Down. La revista Pediatric Blood Cancer ha reunido monográficamente en su número de enero 2005 una serie de artículos sobre leucemias y síndrome de Down (V. Bibliografía). La revista Nature Reviews (Cancer), igualmente en su número de enero 2005, publica una revisión titulada Origins of Leukaemia in Children with Down Syndrome (Hitzler y Zipursky, 2005).

 

 

Es bien conocido que la trisomía 21 o síndrome de Down predispone a la leucemia, de forma que el riesgo de desarrollar leucemia se eleva unas 10-20 veces. La forma más frecuente de leucemia en la niñez es la leucemia linfoblástica aguda (LLA); la incidencia de esta leucemia en los niños con síndrome de Down es unas 20 veces mayor que en la población general. Pero el mayor aumento, tanto si se compara con la población general como con otras formas de leucemia en el síndrome de Down, se observa en un subtipo de leucemia mieloide aguda (LMA) que es la leucemia megacarioblástica aguda (LMCA o LMA-M7). En este caso, el riesgo relativo es de unas 500 veces mayor en los niños con síndrome de Down que en la población general. Este tipo de leucemia puede ir precedido por una forma reversible de leucemia megacarioblástica llamada leucemia transitoria. La leucemia megacarioblástica aguda viene definida por la presencia de blastos leucémicos pertenecientes al fenotipo precursor de las plaquetas (tabla 1).

 

La edad de presentación de una LLA en los niños con síndrome de Down no difiere de la de los demás niños. Sin embargo, la LMA en los niños con síndrome de Down aparece a una edad más temprana que en el resto de la población (2 años frente a 8 años), siendo excepcional en mayores de 5 años. De ellas, como se ha dicho, la más frecuente con mucho es la LMA-M7 la cual muestra una respuesta muy favorable al tratamiento (ver más adelante).

 

La LMA-M7 consiste en la acumulación de megacarioblastos, las células precursoras de los megacariocitos los cuales, a su vez, son el sustrato celular de la producción de plaquetas (figura 1). Como ocurre en las diversas formas de leucemia, la población de blastos leucémicos termina por reemplazar a los elementos normales de la médula ósea, originando un descenso en la producción de hematíes, leucocitos y plaquetas. En consecuencia aparecerán anemia, mayor riesgo de infecciones y accidentes hemorrágicos. Es también relativamente frecuente en las LMA-M7 de los niños con síndrome de Down que vayan precedidas por el síndrome mielodisplásico (SMD) en el que hay una reducción de plaquetas en sangre y un aumento de megacariocitos morfológicamente anormales en la médula ósea. Puede durar unos meses pero progresa inevitablemente, aumentando el número de megacarioblastos hasta dar lugar a la leucemia propiamente dicha.

 


Como ocurre con otras formas de leucemia megacarioblástica en niños y en adultos, la LMA-M7 en el SD se acompaña de una proliferación de tejido fibroso en la médula ósea, proceso que se denomina mielofibrosis, y se debe probablemente a la acumulación de megacarioblastos y megacariocitos anormales. Es posible que estas células expresen de forma anómalamente alta tránscritos de genes que codifican el

 

 

Figura 1. Diferenciación hematopoyética, detallando la vía megacariocítica. Se indican los posible sitios de acción de los factores de transcripción hematopoyéticos GATA1, FOG1, RUNX1, GFI1B y NF-E2 en dicha vía. (Tomada de Hitzler y Zipursky, 2005).

 

factor de crecimiento transformante-β1, un factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y un factor vascular de crecimiento endotelial: esto contribuiría a la acumulación de reticulina fina y, finalmente, a las fibras de colágeno en la médula ósea.

 

Leucemia transitoria, LMA y GATA1


Una de las manifestaciones hematológicas más interesantes del SD es la ya mencionada leucemia transitoria (LT) o trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT), descrita por Schunk y Lehman en 1954. Típicamente se observa sólo en neonatos; el proceso se inicia en el período fetal y lo más común es que remita espontáneamente. La enfermedad es clínicamente silente y frecuentemente se descubre por una analítica de rutina hecha por otras razones. Sin embargo, en algunos casos es especialmente grave; el niño puede nacer con hidrops fetalis y muestra signos de fallo hepático o multiorgánico. En revisiones publicadas, la mortalidad neonatal osciló del 11% al 55%, incluyendo abortos. En el estudio prospectivo del Pediatric Oncology Group (POG 9481), la incidencia de mortalidad precoz fue de un 17%, y entre los niños que consiguieron remisión espontánea, más de un 30% desarrollaron posteriormente una leucemia megacarioblástica (LMA-M7).

 

Con base en estudios ultraestructurales, en la expresión de marcadores plaquetarios como CD41/CD61, y en la aceptación generalizada de la existencia de mutaciones del gen GATA1 (ver más adelante), se ha establecido recientemente que las células blásticas de la LT neonatal son megacarioblastos.

 

Actualmente se plantean algunas cuestiones sobre la LT que no están suficientemente aclaradas:

 

1.      ¿Cuál es el mecanismo de la remisión espontánea en la mayoría de los casos?

2.      ¿Por qué algunos neonatos desarrollan hidrops fetalis y disfunción hepática y mueren?

 

rgin-left: 18.0pt; text-indent: -18.0pt;">3.      ¿Cuál es el mecanismo por el que más de un 30% de estos niños con LT/TMT desarrollan una leucemia megacarioblástica? ¿Puede prevenirse?

 

En relación con la primera cuestión, la LT puede ser considerada como un trastorno de la hematopoyesis hepática fetal. Puesto que la hemetopoyesis hepática disminuye fisiológicamente antes del nacimiento y desaparece  poco después, la desaparición de la LT puede ser sin más el resultado de un cambio propio del desarrollo dentro del ambiente hematopoyético, que termina en el cese de la hematopoyesis hepática. O bien puede tratarse de un cierto retraso en el cambio de la megacariopoyesis, de la fetal a la infantil.

 

Sobre la segunda cuestión, la disfunción hepática y el hidrops fetalis en algunos casos se deben a una gran masa tumoral o leucémica a nivel hepático que induce o condiciona una fibrosis hepática.

 

Y sobre la tercera cuestión, es preciso analizar con mayor detenimiento los procesos moleculares responsables del desarrollo de la propia LT y de la LMA-M7 propia del síndrome de Down.

 

Parece que la célula leucémica en la leucemia del síndrome de Down (tanto en la LT como en la LMA-M7) tiene el potencial de formar células de las líneas megacariocítica, eritroide y basofílica. Este potencial peculiar de diferenciación es significativo ya que, tanto en la LT como en la LMA-M7, aparecen mutaciones somáticas de un gen, el GATA1, cuyo producto es un factor de transcripción que ejerce un papel esencial en la diferenciación de las líneas celulares sanguíneas megacariocítica, eritroide, basófílica (y eosinofílica). Loas factores de transcripción tienen un papel crucial en la determinación del linaje de las células hematopoyéticas, bien dirigiendo las funciones de los genes o modificando la interacción entre proteínas. Las decisiones sobre el destino de una célula no son obra de un único factor de transcripción sino de todo un conjunto de varios de ellos.

 

En la megacariopoyesis intervienen varios de ellos: GATA1, FOG1, NFE2, FLI1, GFI1B (figura 1). La mayoría de estos factores, activos durante la megacariopoyesis, también se expresan y son activos durante la eritropoyesis. En cambio, se ha visto que la expresión de RUNX1, que es esencial para la transición de la hematopoyesis primitiva en la definitiva y es la diana de translocaciones cromosómicas en casi el 20 % de LMA, es específica para megacariocitos. La formación de la línea de megacariocitos y de su completa diferenciación en plaquetas depende muy especialmente del nivel fisiológico de expresión del factor GATA1, cuyo gen se encuentra localizado en el cromosoma X. Estudios realizados en ratones genéticamente manipulados han demostrado que la ausencia de la función GATA1 origina un descenso en la producción de plaquetas y una acumulación paradójica de megacariocitos anormales en el bazo y médula ósea. Es posible que el GATA1 actúe como regulador negativo de la proliferación de megacariocitos y como factor de transcripción esencial para la maduración citoplásmica del megacariocito y el desarrollo de sus organelas plaquetarias.

 

Así pues, GATA1 es claramente esencial para la diferenciación normal de los megacariocitos. El hallazgo más interesante en este sentido ha sido la identificación de mutaciones que afectan al factor de transcripción Gata1. Las mutaciones del gen GATA1 han sido casi exclusivamente encontradas en trisomías 21 asociadas a LT/TMT o a leucemia megacarioblástica del síndrome de Down, y en personas con síndrome de Down. Paralelamente, se ha observado que las células blásticas de estos niños expresan CD36, contrariamente a lo que ocurre en otras LMA-M7 de niños sin síndrome de Down, cuyas células blásticas no lo expresan. También se ha publicado recientemente que una expresión débil de gen GATA1 en LMA-M7 o TMT/TL del síndrome de Down, significa que puede haber diferenciación de la línea megacariocítica, sugiriendo que una baja expresión de este gen es un marcador de buena respuesta en este tipo de leucemia.

 

 

Mutaciones del GATA1


GATA1 puede sufrir diversas mutaciones; pero las mutaciones de GATA1 detectadas en blastos leucémicos de LMA-M7 en el SD son específicas y consisten en diversas y cortas deleciones, inserciones o mutaciones puntuales que se concentran en el exon 2 y originan la introducción de codones interruptores prematuros. Eso provoca la eliminación amino-terminal de varios aminoácidos, convirtiendo la proteína típica de GATA1 de 47-kDa en otra isoforma mutante más corta de 40-kDa, llamada GATA1s. Pues bien, similares mutaciones de GATA1 se aprecian también en los blastos leucémicos de las LT de niños con SD, lo que demuestra que hay una relación directa entre la LT y la LMA-M7 del síndrome de Down. Esta mutación tiene lugar durante el período fetal. Por lo que se puede proponer que en la LT, a pesar de que pueda curarse y resolverse espontáneamente, permanece latente un subclón de blastos que puede adquirir mutaciones adicionales en un proceso de pasos múltiples que llevan a la transformación maligna propia de la LMA.

 

 

RUNX1 y GATA1


La pèrdida de la porción amino-terminal de GATA1 `puede interferir también las interacciones fisiológicas proteína-proteína. Y esto es lo que puede ocurrir en la interacción de RUNX1 con GATA1. RUNX1 es un factor de transcripción hematopoyético codificado en el cromosoma 21

 

(ver http://www.down21.org/salud/genetica/leucemia_megacar.htm), y es diana frecuente de las traslocaciones cromosómicas de la LMA. El RUNX1 es esencial para la diferenciación última de los progenitores de megacariocitos. Se expresa en los megacariocitos. Se ha visto que la isoforma GATA1s de la LMA-M7 no es capaz de interactuar con RUNX1. En esta forma de leucemia del síndrome de Down coinciden la  isoforma GATA1s que es deficiente en su función, y un exceso de RUNX1 por la triple dosis génica del cromosoma 21; la combinación de ambos factores debe ser altamente contraproducente para el normal desarrollo diferenciador de la línea megacariocítica: aumento de la proliferación a expensas de la diferenciación.

 

 

El modelo de la transformación leucémica en el síndrome de Down


Las leucemias megacarioblásticas en las personas con SD proporcionan una oportunidad única para estudiar la transformación leucémica en una secuencia de fenotipos distintos. En el contexto de la trisomía 21, la adquisición de mutaciones somáticas que alteran la función de GATA1 inicia un proceso de varias etapas durante una fase muy sensible del desarrollo de células sanguíneas prenatales. En la etapa inicial, leucemia transitoria, uno o varios clones de blastos megacariocíticos se acumulan en la sangre, médula ósea e hígado. Mecanismos aún no identificados (muerte celular programada, envejecimiento o diferenciación celular), permiten la resolución espontánea del proceso y la extinción de los clones de LT en la mayoría de los casos. Sin embargo, puede permanecer latente un subclón que dé origen a un trastorno clonal de diferenciación hematopoyética alterada, la cual va seguida invariablemente de la transformación en la leucemia megacarioblástica, y en la presencia de megacarioblastos en la médula ósea (figura 2). Según este modelo, todos los casos de LMA-M7 en el SD comienzan como LT. Las mutaciones GATA1 son el suceso iniciador conocido en esta secuencia patogénica, aunque puede haber otras mutaciones adicionales que contribuyan al proceso.

 

 

Figura 2. Leucemia megacarioblástica en el síndrome de Down: modelo de transformación maligna incrementada. La combinación de la trisomía 21 y mutaciones de GATA1 en las células progenitoras o células madre inicia el proceso de transformación durante una fase sensible de la hematopoyesis fetal. (Ver el texto). (Tomada de Hitzler y Zipursky, 2005).

 

Los próximos trabajos tratarán de dilucidar la interacción genética entre el cromosoma 21 y el gen GATA1, con el fin de saber por qué las mutaciones de este gen se encuentran sólo en blastos con trisomía 21. Crispino sugiere que las mutaciones del GATA1 suceden en los progenitores hematopoyéticos del hígado fetal, tanto en síndrome Down como en individuos no afectados, pero que las mutaciones tienen como protagonista principal el cromosoma 21, por eso las células que sufren una mutación del GATA1 desaparecen en estos últimos. Esta circunstancia puede favorecerse por determinados factores de transcripción localizados en cromosoma 21, tales como el RUNX1 y el ETS2. La alteración de niveles de estos factores, junto a la mutación del GATA1, puede jugar un papel importante en la aparición del TMT y la M7 en SD.

 

 

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en niños con síndrome de Down


Al contrario de lo que ocurre en la leucemia linfoblástica aguda en niños sin síndrome Down, las alteraciones citogenéticas como la hiperdiploidía o la traslocación t(12;21), son extremadamente raras en LLA–SD.

 

El pronóstico de la LLA en SD es ligeramente peor al de las LLA en niños sin SD (SLE: 78.6% vs 82.3). Los resultados del tratamiento en LLA-SD han sido muy diferentes a los de la leucemia mieloblástica aguda. Estudios in vitro, no han demostrado una mayor sensibilidad de los linfoblastos a fármacos como el Ara-C o la daunorubicina, y sin embargo estos niños presentan una mayor mielotoxicidad al metotrexato. Esto sugiere que ambas poblaciones celulares mieloides y linfoides difieren biológicamente, reflejando posiblemente la falta de mutaciones del gen GATA1 en los linfoblastos, así como diferencias en la expresión de genes localizados en el 21q.

 

Parece existir una relación directa entre el cromosoma 21 y el tratamiento con metotrexato para ambas LLA, con y sin SD. La LLA-B precursora con hiperdiploidía (+ de 50 cromosomas), es el subgrupo citogenético más frecuente y el de mejor pronóstico de LLA en niños, y el cromosoma más implicado en estas hiperdiploidías es el 21. Estudios del POG y del SJCRH han demostrado que las células leucémicas con hiperdiploidía generan niveles más altos de metotrexato intracelular comparadas con las células no hiperdiploides. Los linfoblastos hiperdiploides muestran también una mayor propensión a sufrir apoptosis in vitro, lo que puede significar también una mayor sensibilidad a la quimioterapia.

 

La reciente tecnología de los microarrays, que puede identificar patrones de diferente expresión génica entre los distintos subgrupos de leucemias, ha permitido conocer nuevas dianas genéticas ligadas a la respuesta al tratamiento. El mayor número  de muestras pediátricas realizadas por el grupo del SJCRH estudió 360 muestras de linfoblastos e identificó distintos patrones de expresión génica incluyendo la hiperdiploidía. Un gen que se encontró sobreexpresado en LLA hiperdiploide fue el SOD, posiblemente implicado en una mayor sensibilidad a fármacos y mayor susceptibilidad a sufrir apoptosis.

 

 

Tratamiento de la leucemia mieloblástica aguda en niños con síndrome de Down


La leucemia mieloblástica aguda y concretamente la leucemia megacarioblástica (LMA-M7) en niños con SD, tiene una alta tasa de supervivencia (80-100%) y muy baja incidencia de recaídas (inferior al 15%), en comparación con niños sin SD que tienen un pronóstico significativamente peor. Estos resultados se han conseguido gracias a la utilización de altas dosis de arabinósido de citosina (Ara-C) en estos niños. La alta tasa de supervivencia libre de enfermedad (SLE) en LMA-SD y en particular de niños con LMA-M7, refleja en parte un incremento de sensibilidad al Ara-C, secundaria al aumento de expresión de la enzima cistationina–beta-sintetasa (CBS), localizada en el cromosoma 21 (q22.3), y a otros mecanismos que aumentan la susceptibilidad de las células a la apoptosis. El aumento de la actividad de CBS puede, indirectamente, modular el metabolismo del Ara-C y su actividad antileucémica. Es probable que la elevada expresión de CBS no sea la única causa de la mayor sensibilidad de estas células leucémicas a otros agentes quimioterápicos, distintos del Ara-C, indicando que el mecanismo para que esto ocurra es multifactorial y asociado a la sobreexpresión de determinados genes localizados en el 21q

 

Taub y col. relacionan la detección uniforme de mutaciones somáticas del GATA1 con una mayor sensibilidad al ARA-C de las células leucémicas en niños con SD y LMA-M7 y por tanto con una mayor tasa de supervivencia en estos pacientes.

 

La mayoría de los protocolos terapéuticos en LMA-SD utilizan ARA-C post-remisión, a dosis altas. Sin embargo, dada la toxicidad elevada en SD-LMA, parece apropiada la reducción de dosis de Ara-C de 3 g/m2 a 1 g/m2 en cada uno de los ciclos de Ara-C a dosis altas en estos niños.

 

Se desconoce si el niño con síndrome Down y una LT/TMT debería ser tratado o no con quimioterapia. Algunas publicaciones sugieren que cuando estos niños se tratan con ARA-C a dosis bajas consiguen remisiones duraderas y no desarrollan una LMA-M7 posterior, lo que querría decir que este tratamiento podría prevenirla.

 

Conclusión


La base biológica de la leucemia en niños con SD ha generado un gran interés entre clínicos e investigadores. El descubrimiento de la sensibilidad de LMA-SD a la quimioterapia, concretamente al ARA-C, y la relación entre las mutaciones del gen GATA1 con la LT y LMA-M7, han proporcionado un mejor entendimiento de la patogenia de la leucemia en el síndrome de Down.

 

Bibliografía



Bassal M, La MK, Whitlock JA et al. Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndrome and ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 2005; 44:2-28.

Crispino JD. GATA1 mutations in Down syndrome: implications for biology and diagnosis of children with transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2005; 44:40-44.

Gamis AS. Acute myeloid leukemia and Down syndrome evolution of modern therapy-state and art review. Pediatr Blood Cancer; 44:13-20.

Hitzler JK, Zipursky A. Origins of leukaemia in children with Down syndrome. Nature Reviews, Cancer 2005; 5: 11-20.Massey GV. Transient leukemia in newborns with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer 2005; 29-32.

Ravindranath Y. Down syndrome and leukemia: new insights into the epidemiology, pathogenesis, and treatment. Pediatr Blood Cancer 2005; 44:1-7.
Taub JW, Ge Y. Down syndrome, drug metabolism and chromosome 21.Pediatr Blood Cancer 2005; 44:33-39.