Leucemia y Síndrome de Down

Jesús Flórez
Catedrático de Farmacología, Universidad de Cantabria
Encarnación Bureo
Especialista en Hematología,
Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”,
Comisión Española de Leucemias Infantiles

¿Qué es la leucemia?
Formas de leucemia
La leucemia en el síndrome de Down
Síntomas más importantes
Tratamiento
Peculiaridades en el síndrome de Down
Trastorno mieloproliferativo transitorio (leucemia transitoria)
Bibliografía

La razón de contemplar de manera específica la leucemia en el síndrome de Down estriba en que, aun siendo poco frecuente su aparición en las personas con síndrome de Down en términos absolutos (no más de 1-2% de los niños con síndrome de Down), lo es mucho más que en los demás niños. En conjunto, la leucemia en el síndrome de Down aparece con una frecuencia entre 10 y 20 veces mayor que en la población general; pero existe una forma concreta de leucemia, la megacarioblástica aguda de la que después hablaremos, que aparece con mucha mayor frecuencia en los niños con síndrome de Down que en la población general. Todo ello hace pensar que la desorganización de los genes ocasionada por la presencia del cromosoma extra 21, es un factor que contribuye a la aparición de la leucemia.

¿Qué es la leucemia?

La leucemia es un cáncer o neoplasia de las células hematopoyéticas, es decir, de las células que originan las células sanguíneas maduras. Por razones que desconocemos, las células hematopoyéticas pierden el control en su división y en su diferenciación; proliferan de manera exagerada, no maduran ni se diferencian, e inundan la médula ósea y se desparraman por la sangre. Eso significa que no son capaces de madurar y de convertirse en los leucocitos, en los hematíes y en las plaquetas normales de la sangre. Algunas llegan a salir de la sangre y penetran en los tejidos (infiltración) en donde siguen dividiéndose.

Las células sanguíneas se forman en la médula ósea, que es un compartimiento semihueco que existe dentro de los huesos (vulgarmente llamado “caña” para los huesos largos). Ahí se forman inicialmente las colonias de las células progenitoras, a partir de las cuales se originan por diferenciación o especialización las familias o linajes de las distintas células sanguíneas (figura 1):

  • eritrocitos o hematíes
  • megacariocitos de los que derivan las plaquetas
  • leucocitos
    • granulocitos o neutrófilos
    • monocitos
    • eosinófilos
    • basófilos
    • linfocitos (T y B)

Figura 1. Frotis de médula ósea normal en que están representadas todas las series hematopoyéticas normales. (Cortesía de la Dra. Marina Recio, Laboratorio de Hematología, Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”, Santander, España)

Formas de leucemia

Existen varias formas de leucemia, que se clasifican de acuerdo con la morfología y el grado de diferenciación de las células presentes en la sangre y en la médula ósea. En principio se distinguen dos grandes grupos:- Leucemias Linfoblásticas Agudas (LLA) en las que el problema afecta a las células progenitoras de linfocitos- Leucemias Mieloblásticas Agudas (LMA) o leucemias agudas no linfoblásticas (LANL), en las que el problema afecta a las células progenitoras de los demás leucocitos, de los eritrocitos o de los megacariocitos.

Dentro de estos grupos existen varias formas o subtipos. La clasificación del grupo cooperativo FAB (Franco-Américo-Británico), basada fundamentalmente en aspectos morfológicos, reconoce 7 subtipos dentro de las LMA, llamadas desde la M-0 a la M-7. Pero los criterios morfológicos no son suficientes para establecer una buena clasificación diagnóstica de las leucemias agudas. En cambio, el estudio inmunológico de las células blásticas, la citogenética y la biología molecular han permitido a los especialistas reconocer marcadores o elementos de detección que son específicos y tienen un gran valor pronóstico; es decir, poseen un gran valor para prever la evolución de la leucemia y su respuesta al tratamiento.

La leucemia en el síndrome de Down

La mayoría de los casos de leucemia en el síndrome de Down se da en los primeros 5 años de vida. En los 3 primeros años, las leucemias más frecuentes que en ellos aparecen son las LMA (figura 2 y 3). A diferencia de la población infantil general, la mitad de las leucemias agudas que ocurren en niños con síndrome de Down son de estirpe mieloide y, dentro de ellas, un 50% corresponden a la leucemia megacarioblástica o M-7; en conjunto, se ha llegado a afirmar que la frecuencia de leucemia megacarioblástica o M-7 en la población infantil con síndrome de Down es de 200 a 300 veces mayor que en la población que no lo tiene. Pasados los 3 primeros años, el 80% de las leucemias se presentan en la forma de LLA y el 20% en la forma de LANL.

Cada forma de leucemia presenta sus características propias. Muchos de los síntomas y signos clínicos son comunes a todas ellas, pero otros varían según el tipo de leucemia. Varía también la evolución y curso natural de la enfermedad. Y, sobre todo, varía la susceptibilidad a los fármacos y la respuesta al tratamiento.

Figura 2. Frotis de médula ósea de una leucemia mieloblástica aguda tipo M-6 (eritroide). Se observan eritroblastos inmaduros con hiperbasofilia y vacuolización citoplasmática. (Cortesía de la Dra. Marina Recio, Laboratorio de Hematología, Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”, Santander, España)

Figura 3. Frotis de sangre periférica de una leucemia mieloblástica aguda tipo M-7 (megacarioblástica). Se observa una célula blástica de estirpe megacarioblástica, núcleo desnudo de micromegacariocito y dismorfia plaquetaria. (Cortesía de la Dra. Marina Recio, Laboratorio de Hematología, Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”, Santander, España)

En el síndrome de Down, las características y evolución de las diversas leucemias son similares a las que se aprecian en la población general aunque puede haber un mayor índice de algunas complicaciones (p. ej., septicemias) y, ciertamente, pueden mostrar una mayor vulnerabilidad a las reacciones tóxicas producidas por el tratamiento, lo que exige un especial cuidado. Pero puede afirmarse que en la actualidad, si el tratamiento está bien aplicado, el pronóstico a largo plazo de los niños con síndrome de Down que padecen leucemia es comparable, o incluso mejor, al de la población infantil general (Rajantie y Simes, 2003).

Síntomas más importantes

La proliferación e invasión de las células leucémicas supone la reducción o supresión de otras células sanguíneas normales (p. ej., los hematíes o glóbulos rojos). De ahí derivan algunos de los síntomas más frecuentes como son: la anemia con sus manifestaciones (palidez cutaneomucosa, cansancio y astenia, cefalea, acufenos, disnea, taquicardia); febrícula sin causa aparente o por infección intercurrente debida a la disminución de granulocitos; hemorragias por pérdida de plaquetas que se manifiestan en forma de equímosis y petequias en la piel o en las mucosas, más manifiestas si ha habido un traumatismo aunque sea débil, o pequeños sangrados en las encías o en la nariz.

La infiltración de células leucémicas consiste en la invasión en ciertos tejidos y órganos, y puede ocasionar la aparición de adenopatías (inflamación de ganglios en el cuello, axilas, ingles), o el agrandamiento del hígado o bazo. A veces puede haber pequeñas obstrucciones de los vasos sanguíneos. O puede infiltrar las meninges y el sistema nervioso central.

El diagnóstico preciso exige realizar análisis de la sangre periférica por punción venosa y de la médula ósea por aspiración. En ocasiones cuesta obtener el material por aspiración medular, bien porque la médula ósea está masivamente infiltrada (empaquetamiento celular), o por la coexistencia de una fibrosis medular, situación en la que la médula ósea está como seca y dura, y esto es más frecuente en la leucemia megacarioblástica o M-7.

Tratamiento

El tratamiento ha de iniciarse de manera inmediata, ya que la leucemia es una enfermedad grave e inevitablemente mortal si no se trata adecuadamente.

El objetivo del tratamiento es suprimir las células leucémicas, y para ello se emplea una combinación de fármacos que destruyen las células leucémicas y que evitan la generación y proliferación de otras nuevas células. Pero ello comporta un riesgo: reducir también las células sanguíneas normales hasta límites peligrosos, y provocar la muerte o alteración de las células de otros tejidos que también se dividen con rapidez. Eso es lo que conforma el cuadro tóxico propio de la quimioterapia; algunos síntomas son molestos pero no peligrosos (caída del cabello), pero otros son molestos y peligrosos (úlceras en las mucosas, infecciones, dermatitis, anemia, sangrado). Por consiguiente, el tratamiento adecuado abarca tanto la acción directa sobre las células leucémicas como el control de los problemas secundarios originados por la quimioterapia.

El objetivo óptimo, como se ha indicado, es la supresión completa y definitiva de las células leucémicas: remisión completa y permanente, curación. Pero en ocasiones, las células leucémicas resisten al tratamiento y no hay remisión, o es incompleta y parcial. Y otras veces hay remisión pero, al cabo de un tiempo más o menos prolongado, aparece una recaída. El conocimiento de estos hechos ha promovido el diseño de tratamientos más intensivos que tratan de prevenir estas recaídas.

Las sociedades médicas especializadas en leucemias infantiles han establecido pautas muy concretas y detalladas sobre cómo combinar los diversos fármacos que han de aplicarse, con qué ritmo, en cuántas etapas dependiendo de cual sea la forma de leucemia (LLA o LMA) y, dentro de ellas, los subtipos definidos en función de las propiedades de las células leucémicas en un determinado paciente. Es un tratamiento largo y, por las razones antes indicadas, peligroso; y se acompaña de abundantes efectos secundarios que el equipo sanitario trata de controlar.

Los padres han de tener confianza en el equipo terapéutico, porque pasarán por momentos difíciles en los que verán que el niño está muy débil, sufre, desarrolla una infección, presenta problemas en la piel, o en las mucosas (boca, conjuntivas, intestino). Han de saber que esos problemas temporales tienen solución y terminan por superarse.

Las fases generales de los tratamientos con quimioterápicos combinados son los siguientes (el valor relativo de cada una de estas fases es diferente en las leucemias LLA y LNLA.

  1. Inducción a la remisión. Su objetivo es conseguir una remisión inicial completa. La obtención de esta remisión completa es un requisito imprescindible, pero no suficiente, para lograr la curación del niño.
  2. Tratamiento posremisión. Su objetivo es prevenir la recaída.

a) consolidación e intensificación (se administran los mismos fármacos que en la inducción o nuevos)
b) profilaxis de infiltración del sistema nervioso central, especialmente en las LLA, en la que es necesario administrar el medicamento por la vía intratecal (mediante punción lumbar).
c) Mantenimiento, para evitar las recaídas.

Trasplante: el trasplante de células hematopoyéticas (médula ósea) es recomendable en algunas formas de leucemia con muy alto riesgo de recaída. Se utiliza usualmente la médula ósea del donante, pero también es frecuente, sobre todo en niños, el uso de sangre de cordón umbilical o de sangre periférica estimulada con factores de crecimiento, así como otras fuentes de células progenitoras hemetopoyéticas.

Tratamientos de apoyo. Consisten en medidas terapéuticas para prevenir o paliar complicaciones de la propia leucemia o consecuencias del tratamiento quimioterápico:

  • la anemia
  • las hemorragias
  • las infecciones
  • los vómitos y las mucositis
  • el aumento de ácido úrico

Para ello se utiliza: hidratación, transfusiones de concentrados de hematíes, o de plaquetas, o de plasma enriquecido con factores específicos, los antibióticos, los antieméticos, los factores de crecimiento hemopoyético.

Peculiaridades en el síndrome de Down

Ya se ha indicado que en la actualidad, el pronóstico de remisiones y curaciones de leucemia a largo plazo en la población infantil con síndrome de Down es similar o mejor al de la población sin síndrome de Down. Es importante conocer que la mayoría de los niños con síndrome de Down que presentan una leucemia mieloblástica aguda pueden curarse de su leucemia con regímenes apropiados de quimioterapia. Incluso, en el caso de la leucemia megacarioblástica aguda o M-7 la respuesta es más favorable. Estos niños parecen tener una mayor sensibilidad a ciertos fármacos, especialmente a la citarabina (Ara-C). En este tipo de leucemia, las tasas de supervivencia son significativamente mejores (80-100%), cuando se comparan con las conseguidas por niños sin síndrome de Down

Pero los niños con síndrome de Down presentan un mayor número de complicaciones durante el tratamiento, quizá como consecuencia de una mayor sensibilidad al tratamiento; de ahí la necesidad de ajustar muy bien las dosis, controlar muy de cerca los resultados obtenidos, y tratar las complicaciones. Pueden presentar un mayor riesgo de desarrollo de septicemias, o de toxicidad del metotrexato que afecta a las mucosas; pero con buena hidratación, transfusión de concentrados de productos hemáticos y terapia antiinfecciosa, se superan estas incidencias.

El uso de trasplante de progenitores hematopoyéticos en la leucemia aguda de niños con síndrome de Down ha sido muy limitado, y su aplicación es todavía controvertida. Para algunos no es recomendable debido a una elevada tasa de mortalidad por las complicaciones derivadas del trasplante. La actitud más generalizada es tratarles exclusivamente con quimioterapia.

Trastorno mieloproliferativo transitorio (Leucemia transitoria)

Además de una mayor incidencia de LMA, el niño con síndrome de Down tiene una predisposición a presentar un trastorno mieloproliferativo transitorio (TMT) o leucemia transitoria en el período neonatal (muy primeros meses). En el 10% de los recién nacidos con síndrome de Down aparece un cuadro sanguíneo caracterizado por leucocitosis elevada, presencia de células mieloides inmaduras de aspecto blástico en la sangre periférica y en la médula ósea, frecuentemente megacarioblásticas, y también por el aumento de tamaño de hígado y bazo. El patrón es claramente leucémico, pero suele regresar espontáneamente en el curso de unos 3 meses por lo se ha definido como leucemia transitoria o trastorno mieloproliferativo transitorio. En la actualidad se tiende a considerarlo como una auténtica leucemia, aunque de remisión espontánea, y por eso es llamado leucemia transitoria.

En la mayoría de los casos este cuadro desaparece y no se presenta de nuevo. Sin embargo, aproximadamente en un 30%, desarrollan después una leucemia megacarioblástica aguda o M-7 en los 3-4 años siguientes. (Ver: Leucemia y síndrome de Down: biología molecular de la leucemia megacariocítica)

Existe también una pequeña proporción de niños con síndrome de Down en los que el episodio de leucemia transitoria cursa con complicaciones graves como son la fibrosis hepática masiva, secundaria a infiltración (con aumento de enzimas hepáticas y bilirrubina), fallo respiratorio, insuficiencia cardíaca e hydrops fetalis. Estas complicaciones exigen un tratamiento sintomático agresivo, y está justificada la utilización de un régimen de quimioterapia, tipo LMA, que incluya específicamente la citarabina.

Bibliografía

Al-Kasim F, Doyle JJ, Massey et al. Incidence and treatment of potentially letal diseases in transient leukemia of Down syndrome: pediatric oncology group study. J Pediat Hematol Oncol 2002; 24: 9-13, 2002.
Chessells JM, Harrison G, Richards SM et al. Down’s syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child 2001; 85: 321-325.
Dorman S, Krüger M, Hentschel R et al. Life-threatening complications of transient abnormal myelopoiesis in neonates with Down syndrome. Eur J Pediatrics 2004; 163: 374-377.
Rajantie J, Siimes MA. Long-term prognosis of children with Down’s syndrome and leukaemia: a 34-year nation-wide experience. J Intel Disabil Res 2003: 47: 617-621,
Zipursky A, Poon A, Doyle J. Hematologic and oncologic disorders in Down syndrome. En: Lott IT, McCoy EE (eds). Down syndrome: Advances in medical care. Wiley-Liss, New York 1992, p. 93-101.
Zipursky A, Brown EJ, Christensen et al. Transient myeloproliferative disorder (transient leukaemia) and hematologic manifestations of Down syndrome. Clin Lab Medic 1999; 19: 157-167.

Artículo para Canal Down21

Puede ampliar información en DownCiclopedia