1. Revisión de un niño con síndrome de Down
2. Falsas representaciones del síndrome de Down en los medios
3. Apnea obstructiva del sueño: hallazgos endoscópicos
4. Padres activos - hijos activos: Un estudio en familias
5. Genes en el síndrome de Down frente a la COVID-19
6. Té verde y desarrollo facial en el síndrome de Down

 

1. Consulta de 15 minutos: la revisión de un niño con síndrome de Down

Rebecca A. Darlymple, Laura H Somerville, Sherin Hamza, Nashwa Matta. (2021). Fifteen-minute consultation: The review of a child with trisomy 21 (Down's syndrome). Archives of Disease in Childhood Education and Practice 2021; 0:1-7. doi:10.1136/archdischild-2020-319814. Descargado de http://ep.bmj.com/, 1 marzo 2021.

El objetivo es presentar los aspectos importantes que han de tenerse en cuenta en la consulta a los niños con síndrome de Down en su seguimiento rutinario, dentro de  una clínica pediátrica, sea general o especializada en neurodesarrollo.

Es importante que la atención prestada sea estandarizada con el fin de que no se pierdan posibles complicaciones.

Lo ideal es que los niños con síndrome de Down sean atendidos por un pediatra experto en síndrome de Down (sea un pediatra general o con interés en neurodiscapacidad). Han de ser revisados de modo regular durante su primer año de vida, y después anualmente. Es importante que tengan acceso a un equipo de neurodesarrollo multidisciplinario, en el que se incluya la terapia de lenguaje, la fisioterapia, y el cardiólogo, oftalmólogo y otorrinolaringólogo pediátricos. Pueden ser necesarios también otros especialistas si las circunstancias lo requieren.

Se ha de realizar un seguimiento de los problemas médicos asociados más corrientes: cardíacos, visuales, auditivos, disfunción tiroidea, crecimiento, desarrollo y problemas respiratorios del sueño.

Cuando llegue el tiempo de la transición, la coordinación de la atención deberá ser asumida por una persona bien concreta, por lo general un internista también experto en síndrome de Down.

Pueden ser muchas las áreas a tener en cuenta en las revisiones ordinarias. Resumimos en la tabla 1 las que consideramos más importantes según las edades. En la mayoría de las citas ordinarias se necesitará hacer una revisión completa (tabla 1)).

El artículo describe resumidamente las principales complicaciones que se observan en el síndrome de Down (tabla 2), tal como se indican en los programas de salud que rigen en los distintos países: problemas de:

• desarrollo
• neurológicos
• salud mental y trastornos del neurodesarrollo
• cardíacos
• endocrinológicos
• hematológicos
• gastrointestinales
• visuales
• auditivos
• otorrinolaringológicos
• infecciones
• osteomusculares
• vacunaciones

Especial atención empieza a prestarse a los problemas de salud mental, porque en el pasado apenas se tenían en cuenta o se consideraban propios de la discapacidad intelectual. Actualmente se reconoce que en el síndrome de Down existe una mayor incidencia de estos problemas, hasta el punto de afirmarse que al menos la mitad de niños y adolescentes han experimentado algún problema de salud mental a  lo largo de su vida. Los más comunes son la ansiedad generalizada, las conductas obsesivo-compulsivas, los trastornos del neurodesarrollo (autismo, hiperactividad con déficit de atención), la depresión y los trastornos relacionados con el sueño. Los niños son especialmente sensibles a cambios en su ambiente como pueden ser una enfermedad crónica, o la pérdida de un familiar, la muerte de su mascota o la ausencia de un profesor. El trastorno del espectro autista está presente en alrededor del 16% de los niños. i la poca atención, la impulsividad o la hiperactividad no guardan proporción con su edad mental, debe considerarse la posibilidad de que presenten el cuadro de hiperactividad con déficit de atención.

Es bueno saber que las instituciones de apoyo al síndrome de Down recomiendan cuidar la terminología: no decir "niño Down" sino "niño con síndrome de Down", y sustituir palabras como "enfermedad" (disease, illness) por "condición".

Los padres de un niño son los que mejor le conocen y la mejor fuente de información.

Tabla 1. Itinerario del seguimiento médico a niños y adolescentes con síndrome de Down

 

Edad	Miembros equipo multidisciplinario	Consideraciones principales
6 meses	Pediatra y equipo multidisciplinario	Revisión completa. Comentar la genética si los padres requieren información sobre futuros embarazos; puede ser precisa la consulta a un genetista clínico. Promover la inmunización general y la vacunación anual de la gripe. La exploración debe incluir el examen de la visión
1 año	Pediatra y equipo multidisciplinario	Revisión completa Preguntar sobre problemas respiratorios del sueño Informar sobre la inestabilidad cervical, estado cardiovascular, exploración ORL y visual Preguntar sobre temas de conducta e informar Considerar el paso a educación infantil
2 años	Pediatra y equipo multidisciplinario	Revisión completa Preguntar sobre temas de conducta, educación, inestabilidad cervical Explorar signos de posible inestabilidad cervical, estado cardiovascular, exploración ORL y visual
3-5 años	Pediatra y equipo multidisciplinario	Revisión completa Tener en cuenta problemas complejos del desarrollo, o trastornos coexistentes del neurodesarrollo As niños que no tengan problemas especiales de salud pueden ser revisados por personal de enfermería a partir de los 5 años.
6 años y anual en adelante	Personal de Enfermería	Revisión completa que incluya la atención dental. En la pubertad de las niñas, informar sobre menarquia y manejo de la menstruación
16-18 años	Enfermería y pediatra	Revisión completa Consideraciones sobre la nueva etapa en relación con la salud, educación, vida sexual Preparar un informe completo para el médico internista que se hará cargo en adelante, y asegurar que dispone del programa para adultos.

Revisión completa

Historia clínica:

- Preguntas de los padres

- Crecimiento y alimentación

- Síntomas gastrointestinales

- Síntomas cardíacos

- Audición y visión

- Infecciones recurrentes

- Síntomas de inestabilidad cervical

- Síntomas de vías respiratorias superiores y problemas de sueño

- Conducta

- Hitos del desarrollo

- Temas sociales de apoyo

- Educación

- Higiene dental

Exploración:

- Completa por sistemas

- Desarrollo, curvas de peso y talla

- Síntomas cervicales

Tabla 2. Resumen de complicaciones en el síndrome de Down

Sistema	Complicaciones	Información importante
Neurológico	Discapacidad de aprendizaje Epilepsia Trastornos del neurodesarrollo	La discapacidad varía entre ligera y profunda; lo más frecuente es ligera-moderada La más frecuente son los espasmos infantiles Mayor incidencia de hiperactividad con périda de atención.
Psicológico	Dificultades en la conducta, enfermedad mental	Explorar sobre los cambios de ánimo, especialmente en los niños mayores.
Cardíaco	Cardiopatías congénitas Prolapso mitral Regurgitación aórtica	Ecocardiograma dentro de los 6 meses (preferible en el recién nacido). En caso de diagnóstico positivo, vigilar signos de insuficiencia Auscultación cardíaca anual; sensible a consulta cardiológica si aparecen signos de insuficiencia.
Endocrino	Hipo/hipertiroidismo Propensión a la obesidad Retraso del crecimiento Baja densidad mineral ósea Deficiencia de vitamina D	Seguir el protocolo recomendado de seguimiento Estricto control alimenticio Consultar curvas de crecimiento Asegurar la actividad física y suplementos de vitamina D si son necesarios.
Reproductivo	Infertilidad	Conversar sobre estos temas, en especial en edades ya reproductivas.
Hematológico	Leucemias Trombocitopenia	Leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda: se presentan en los primeros 5 años.
Intestino	Temas de alimentación Defectos GI congénitos Estreñimiento Enfermedad celíaca Enfermedad de Hirschsprung	En bebés puede ser necesaria complementarla Especialmente cuadros de atresia y estenosis GI Tratar el estreñimiento como en cualquier niño, pero tener en cuenta la posibilidad de Hirschsprung No es recomendable el cribado rutinario de la celíaca, pero sí ser muy sensible a los posibles síntomas.
Visión	Errores de refracción Nistagmo Cataratas congénitas Glaucoma Estrabismo	Seguir la vigilancia recomendada y acudir a especialista
Otorrino	Apneas del sueño	Preguntar siempre sobre esa posibilidad y realizar oximetría en casos de sospecha.
Audición	Pérdida neurosensorial Otitis media con líquido	Seguir la vigilancia recomendada.
Inmune	Inmunodeficiencia	Tener en cuenta la posibilidad de infecciones. Seguir el régimen de vacunación ordinario y la antigripal anual. Considerar la vacunación del virus respiratorio sincitial
Respiratorio	Infecciones del tracto respiratorio inferior	Tratar los problemas subyacentes.
Osteomuscular	Inestabilidad cráneo-vertebral	Comprobar posibles síntomas.
Maxilofacial	Retraso e irregularidad de la dentición	Organizar el sistema para que el niño disfrute de la atención dental exigida. Asegurar la higiene diaria con los padres. Algunos niños son hipersensibles: vigilar el cepillado.

Comentario

La revisión va claramente dirigida a los profesionales de asistencia primaria. No ofrece especiales novedades sobre lo ya establecido en los múltiples programas de salud que rigen en los distintos países. El problema está en que tales programas sean conocidos y seguidos. Por eso es bueno comprobar las experiencias y opiniones de estas pediatras en ejercicio y comprometidas.

Vale la pena destacar algunos puntos. En primer lugar las autoras hacen una referencia explícita e insistente a un equipo multidisciplinar, aun partiendo de la base del primer profesional: un pediatra de asistencia primaria; pero un pediatra que sea experto y experimentado en el síndrome de Down. ¿Cómo se encaja ―¡y se asegura!― en los distintos Sistemas de Salud? En segundo lugar, las autoras destacan los problemas de salud mental, poco valorados en las guías no actualizadas. Por último, señalan la necesidad de asegurar un proceso de transición bien estructurado, desde el pediatra al internista.

¿Es posible asegurar que en cada Centro de Salud haya un pediatra y un internista especializado en síndrome de Down al que se adscriban todas las familias con un miembro con síndrome de Down de esa zona? Si no en todos los Centros, ¿debería haber uno que aglutinara las familias de varios Centros próximos? ¿Cuál sería el valor y el papel de las Clínicas Down?

Teniendo en cuenta que el artículo se refiere a las revisiones anuales, ¿cómo encaja con  lo de los 15 minutos del título...? 

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2. A los 'medios' les encantan las versiones artificiales de lo que ocurre": Falsas representaciones del síndrome de Down en los 'medios'.

Gareth M. Thomas. (2020). "The media love the artificial versions of what's going on": Media (mis)representations of Down's syndrome. British Journal of Sociology 2020;00:1-14. https://doi.org/10.1111/1468-4446.12807.

Si bien históricamente la discapacidad ha sido representada de manera problemática en la televisión, el cine y publicaciones impresas, están surgiendo de una forma un tanto discutible representaciones culturales más equilibradas y avanzadas. Sin embargo pocos estudios se han planteado cómo las personas con discapacidad y sus familias (p. ej., sus padres) contemplan y asimilan las configuraciones de los medios, diseñados de manera ostensible para promover una imagen más positiva y visible de la vida con discapacidad. A partir de entrevistas con padres de chicos con síndrome de Down en el Reino Unido, El autor -sociólogo- esbozó cómo se sienten sobre las imágenes que intentan separarse de los antiguos y dolorosos relatos sobre la discapacidad como algo trágico y digno de compasión. Los padres alaban, y la mayoría las abraza, las recientes descripciones de las personas con síndrome de Down en las emisiones de los medios. Pero al mismo tiempo les preocupa que se trate de un posible tokenismo (concesión o participación meramente simbólica), de una visión estereotipada, centrada en gente "excepcional", que alimente esas narraciones buenistas las cuales niegan, o al menos oscurecen, las duras realidades que viven muchos padres de hijos con discapacidad.

Es frecuente considerar a la discapacidad en el marco de una categoría universal; y eso le hace flaco favor porque crea equivocadamente categorías rígidas de existencia que arrojan juntas a personas diferentes y suprime la complejidad de condiciones muy distintas. Los padres consideran que el esfuerzo por ofrecer una imagen positiva no satisface a todos porque se desentiende de las situaciones complejas. Los medios siguen hablando de las personas que "sufren" o "padecen" el síndrome de Down. Se sigue hablando del niño "feliz", "encantador". Apelan al sentimiento, no a la realidad, mostrando modelos que para muchos padres, son excepcionales. Raras veces aparecen como ciudadanos activos, multidimensionales, no excepcionales. La gente puede creer que todo es precioso, todos son grandes nadadores, actores, pero muchos padres se sienten engañados porque su realidad es distinta. Y sigue habiendo mucho que batallar para conseguir lo que debería ser normal: en el campo de la salud, de la educación; sobre todo para los que no son esos padres privilegiados que pueden conseguir lo que quieren y después mostrar a sus hijos en público. En resumen, los padres explicaron cómo sus realidades vividas contradicen a lo que públicamente se muestra como más positivo

El autor concluye argumentando que, si bien los padres en su mayoría aplauden y dan la bienvenida a estos relatos públicos positivos, temen también que esas representaciones ofrezcan una impresión falaz que concluya en un falsa visión generalizada; y esa visión irreal termine por llevar a la gente, e incluso a los poderes públicos, a que se despreocupen y se desliguen de las necesidades reales de las personas con discapacidad y sus familias.

Comentario. No resulta fácil encontrar y mantener el debido equilibrio entre objetivos aparentemente contrapuestos: por una parte, la necesidad de rescatar la realidad del síndrome de Down del pozo de un imaginario universal negativo, plagado de prejuicios y falsedades; y por otra, mostrar una realidad objetiva marcada por desajustes en el desarrollo de diversos órganos del individuo y sus consiguientes consecuencias. Con nuestra mejor intención, podemos ofrecer una visión falsa que los medios de comunicación agrandan y difunden, y en definitiva confunden y terminan por perjudicar a quienes más apoyo necesitan.

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3. Apnea obstructiva del sueño en niños con y sin obesidad, y con síndrome de Down: hallazgos endoscópicos.

Jeffrey M. Hyzer, Henry A. Milczuk, Carol J. Macarthur, Ericka F. King, Lourdes Quintanilla-Dieck, Derek J. Lam,  Gareth M. Thomas. (2021). Drug-Induced Sleep Endoscopy Findings in Children With Obstructive Sleep Apnea With vs Without Obesity or Down Syndrome. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2021 Feb 1;147(2):175-181. doi: 10.1001/jamaoto.2020.4548.

Es frecuente que persista la apnea obstructiva del sueño (AOS) tras la adenotonsilectomía en los niños con síndrome de Down, o que presenten obesidad. La endoscopia realizada bajo sueño inducido por fármacos podría ayudar a identificar diferencias anatómicas en estos pacientes que afectarían la toma de una decisión quirúrgica. El objetivo de este estudio fue valorar en niños con AOS que tenían obesidad o síndrome de Down y no habían sido operados, los hallazgos obtenidos mediante este tipo de endoscopia, comparándolos con los hallazgos en niños sin obesidad y sin síndrome de Down.

Se realizó un análisis transversal de los datos en un estudio de cohorte prospectivo en pacientes incorporados entre 1 de mayo de 2015 y 31 de diciembre de 2019, en un hospital académico infantil de medicina terciaria. La muestra incluyó de manera consecutiva a niños no operados (entre 2 y 18 años), a los que se les sometió a endoscopia bajo sueño inducido para efectuar la adenotonsilectomía por causa de alteraciones respiratorias durante el sueño. Las indicaciones para ejecutar la endoscopia bajo sueño fueron: presentar AOS grave, ser mayores de 7 años, mostrar obesidad, ser de raza africana o americana y tener síndrome de Down. Se puntuaron los hallazgos endoscópicos de acuerdo con la Sleep Endoscopy Rating Scale, tomando los datos en 6 niveles anatómicos a los niños con obesidad o que tenían síndrome de Down, y se los comparó con los datos de niños sin obesidad y sin síndrome de Down.

Fueron incluidos un total de 317 niños (158 niñas [50%]; 219 [69%] blancos, 20 [6%] negros, y 103 [34%] hispanos; media de edad [95% CI], 9.6 [9.2-10.0] años); de ellos 115 (36%) fueron controles sin obesidad y sin síndrome de Down, 179 (56%) tenían obesidad sin síndrome de Down, y 23 (7%) tenían síndrome de Down. La media del índice apnea-hipopnea fue de 16 (95% CI, 13-19), y la media de saturación mínima de O2 fue de 83% (95% CI, 81%-85%). Comparados con los controles que no tenían obesidad ni síndrome de Down, los niños con síndrome de Down mostraron una mayor obstrucción en su conjunto (puntuación total media en la escala de valoración de endoscopia del sueño de 5,6 vs 4,8; Cohen d, 0,46), y mayor obstrucción amigdalar (porcentaje de obstrucción completa: 65% vs 54%), base lingual (porcentaje de obstrucción completa: 26% vs 12%), y obstrucción aritenoidea (porcentaje de la menor obstrucción pardial, 35% vs 6%). Los niños con obesidad, en comparación con los controles, mostraron mayor obstrucción amigdalar (porcentaje de obstrucción completa, 74% vs 54%) y menor obstrucción de la base de la lengua (porcentaje de la obstrucción completa, 2% vs 12%).

En conclusión, en este estudio de cohorte se apreció que, en comparación con los niños control, los niños con apnea obstructiva del sueño y obesidad tenían predominantemente obstrucción, y los niños con síndrome de Down mostraron mayor obstrucción de origen amigdalar, de la base de la lengua y aritenoides. Los autores recomiendan que en los niños con síndrome de Down y apnea obstructiva del sueño se realice una endoscopia con anestesia que ayude a informar sobre el camino quirúrgico a seguir.  

Comentario. Ha sido práctica rutinaria durante muchos años recurrir a la amigdalectomía a todo niño con síndrome de Down que presentase problemas respiratorios de sueño. Con frecuencia la técnica iba seguida de fracaso por no tener en cuenta la existencia de otros factores que contribuyen a la obstrucción de las vías respiratorias superiores en estos niños. Es evidente que una endoscopia previa puede determinar la presencia de estos factores no amigdalares, responsables también de la obstrucción, que harán cambiar la resolución quirúrgica propia de cada caso.

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4. Padres activos - niños activos. Un estudio en familias de niños y adolescentes con síndrome de Down.

Ann-Christin Sollerhed, Gerth Hedov. (2021). Active Parents-Active Children: A Study among Families with Children and Adolescents with Down Syndrome. Int J Environ Res Public Health. 2021 Jan 14;18(2):660. doi: 10.3390/ijerph18020660.

Desde una perspectiva de salud pública, es importante que los niños con síndrome de Down establezcan los fundamentos de actividad física tempranamente en su vida para que los mantenga activos a lo largo de su etapa escolar, en su adolescencia y en su edad adulta. El objetivo del estudio fue analizar los patrones de actividad física en chicos y adolescentes con síndrome de Down, así como los de sus padres y sus hermanos.

Para ello se formalizó una encuesta dirigida a 310 familias con hijos con síndrome de Down (54% chicos y 46% chicas) de edades comprendidas entre 8 y 18 años (media 14,04, SD 3,18) en Suecia. Se realizaron tests Chi-cuadrado y de regresión logística múltiple. El 19% de los niños y adolescentes con síndrome de Down y el 34% de los padres desarrollaron actividad tres o más veces por semana. El nivel de actividad física del hijo mostró una asociación significativa con la de sus padres (OR = 5,5), sus hermanos (OR = 5,1) y con la capacidad locomotriz del niño (OR = 3,5). Los padres físicamente activos mantenían activos a sus hijos en mayor grado que los padres inactivos (59% vs. 29%; p < 0,001).

Los autores concluyen que los padres que realizan actividad física tienen hijos que también la realizan. Para promover esta actividad en los niños y adolescentes con síndrome de Down, será importante fomentar y prestar atención a la conducta de ejercicios activos que realizan sus padres y sus hermanos, ya que tanto dependen del apoyo que les presta su familia. 

Comentario. Dado el planteamiento de este estudio, sus resultados eran previsibles. Nada hay que añadir sobre la necesidad de organizar la actividad física de los niños y adolescentes con síndrome de Down con rigor y constancia, sabiendo el beneficio que reporta sobre su salud física y mental, a corto y largo plazo. Y que cuanto antes se establezcan costumbres, aficiones y rutinas, tanto mejor. El interés del estudio se centra en su capacidad de poner números al papel de la familia. Es evidente que las actividades físicas organizadas por las instituciones de apoyo y por la escuela desarrollan programas físicos de alto valor; pero la "cultura" de la actividad física se adquiere en el ámbito familiar por ser donde, mes a mes y año a año, se ajusta la política de la familia a las necesidades de sus componentes.

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5. El análisis de circuitos en el síndrome de Down y el SARS-CoV-2 identifica factores de riesgo y de protección ante la COVID-19.

Ilario De Toma, Mara Dierssen. (2021). Network analysis of Down syndrome and SARS-CoV-2 identifies risk and protective factors for COVID-19. Scientific Reports (2021) 11:1930 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-81451-w

La infección por SARS-CoV-2 se ha extendido sin control por todo el mundo y queda por saber de qué modo las poblaciones vulnerables, como es el síndrome de Down (SD) se ven afectadas por la pandemia COVID-19. Las personas con SD tienen más riesgo de sufrir infecciones con complicaciones respiratorias y presentan signos de autoinflamación. Muestran también múltiples comorbilidades que, en la población general, se ha visto que están asociadas a un peor pronóstico en la evolución de la COVID-19. Todo ello coloca a las personas con SD en la posición de tener más riesgo de infectarse por el virus, o de tener una peor evolución clínica.

Con el fin de profundizar en la influencia recíproca entre los genes del SD y la infección y patogenia de la infección por SARS-CoV-2, hemos identificado los genes que se encuentran asociados con las vías reguladoras implicadas en la COVID-19 y las proteínas del hospedador que interactúan con las proteínas derivadas del virus. Analizamos después el solapamiento de estos genes con los del HSA-21, los interactores del HSA-21 y otros genes que de forma constante y diferenciada se expresan en el SD (utilizando bases públicas de datos transcriptómicos) creando así un análisis de circuitos específico para SD-SARS-CoV-2.

De esta manera hemos detectado factores protectores y factores de riesgo para COVID-19 entre los genes e interactores HSA21y/o genes desregulados que podrían afectar a la susceptibilidad de las personas con SD, tanto en la etapa de la infección como en su progresión hacia un síndrome de distrés respiratorio agudo.

Nuestro análisis sugiere que en la etapa de la infección las personas con SD podrían ser más susceptibles a la infección a causa de la triplicación del gen TMPRSS2, que facilita la entrada de la proteína viral S en las células del hospedador. Sin embargo, como la señalización del Interferón I antiviral también se encuentra regulada al alza (upregulated), esto podría incrementar la respuesta antiviral inicial, inhibir la liberación del genoma viral, la replicación viral y el ensamblaje viral.

En la segunda fase pro-inflamatoria e inmunopatógena de la infección, el pronóstico para los pacientes con SD infectados podría empeorar como consecuencia de una regulación al alza de los genes proinflamatorios, favoreciendo así la tormenta de citocinas propia de la COVID-19. Hemos detectado también una fuerte regulación a la baja (downregulation) del gen NLRP3, que es crítico para el mantenimiento de la homeostasis contra infecciones patogénicas, lo que podría favorecer la instauración de complicaciones de infecciones bacterianas.

En conjunto, consideramos que las personas con SD podrían estar en especial riesgo a lo largo de la pandemia, tanto en la etapa de infección como en su pronóstico una vez que se inicia la tormenta de citocinas. Sin embargo, este aumento de riesgo podría aplicarse de forma predominante a los mayores de 40 años o que presenten comorbilidades importantes, lo que daría base y fundamento a los actuales resultados epidemiológicos, publicados en: (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589537021000493).

La siguiente figura, elaborada por los autores de este trabajo, es altamente especializada. Ofrece una visión de los mecanismos que entran en el juego interactivo entre los productos de genes del HSA21 y las proteínas implicadas en la entrada del virus y los procesos propios de la infección vírica y sus complicaciones.

Figura 1. Resumen de los procesos moleculares que ocurren durante las infecciones COVID-19que se encuentran afectados en el síndrome de Down, y cómo contribuyen a la infección por SARS-CoV-2 y a la gravedad de la COVID-19. Mecanismos que contribuyen a la entrada del virus: la entrada viral puede verse facilitada en el SD debido a la triplicación de TMPRSS2, lo que llevaría al aumento de activación de la proteína-S viral y también a la regulación a la baja de las conexiones firmes, ya que éstas dificultan la endocitosis del virus. Otra proteína que puede facilitar la proteína-S es la FURINA, que puede ser inhibida por la EGCG, un polifenol utilizado en personas con SD. Mecanismos implicados en la inflamación y replicación viral: la triplicación de IFNAR1/2 ejerce la activación de la respuesta del interferón (IFN) y consiguientemente de la vía JAK/STAT/OAS, lo que a su vez conduce a dos procesos: un aumento de la inflamación y a la activación del RNAseL que podría degradar el RNA viral. Detectamos una regulación al alza de las proteínas antivirales inducidas por interferón IFI27, BST2, IFITM1, que inhiben la liberación del genoma viral. ER stress, la respuesta de la proteína desplegada y la señalización de IFN provocan la regulación al alza de la EIF2AK2 que fosforila/inactiva EIF2α, lo que lleva al bloqueo de la síntesis de proteínas. El virus  inhibe EIF2AK2 lo que permite la replicación viral, mientras que en el SD la regulación al alza de EIF2AK2  junto con la regulación a la baja  de la fosfatasa PPP1CA podría bloquear la síntesis de proteínas. Sin embargo, la regulación a la baja de las nucleoporinas en el SD podría en cambio favorecer la replicación viral. La proteína viral M inhibe ATS1, lo que lleva a la apoptosis que podría ser contrarrestada en el SD por la regulación al alza de AKT1. Mecanismos implicados en la gravedad de la infección COVID-19: la señalización IFN condiciona también un aumento en la señalización de bradiquinina (vía regulación al alza de ACE2), lo cual junto con los mayores niveles de CPA3 y ADAMTS1 puede facilitar la fibrosis pulmonar. Eventualmente la señalización IFN regula a la baja el inflamasoma NLRP3 (que está normalmente activado por el orf3a viral), que está regulado a la baja en el SD, lo que favorece mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas secundarias. Finalmente, la tormenta de citocinas podría ser potenciada en el SD como resultado del aumento de la quimiocinas CXCL10 e IL-10: eso facilitaría el aumento de la activación fibrocitos y macrófagos M2 y la consiguiente fibrosis pulmonar. Las flechas rojas hacia arriba indican que ese gen es regulado al alza; las flechas azules hacia abajo indican que es regulado a la baja.

Comentario. El estudio es un intento altamente especializado que trata de explicar las posibilidades de infección y su evolución por el virus SARS-CoV-2 en las personas con SD. Da fundamento a los resultados ya obtenidos hasta ahora en las investigaciones epidemiológicas sobre transmisión y gravedad de la COVID-19 en esta población.

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6. Extractos de té verde y desarrollo facial en el síndrome de Down

John M. Starbuck, Sergi Lambrich, Rubén González, Julia Albaigès, Anna Sarlé, Jens Wouters, Alejandro González, Xavier Sevillano, James Sharpe, Rafael De La torre, Mara Dierssen, Greetje Vande Velde, Neus Martínez-Abadías. (2021). Green tea extracts containing epigallocatechin-3-gallate modulate facial development in Down syndrome. Scientific Reports (2021) 11:4715 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-83757-1

 

El fenotipo facial: ¿un simple problema de estética?

El fenotipo facial de las personas con síndrome de Down ha adquirido desde siempre un indudable protagonismo. Durante años fue la imagen que en muy buena parte definía el diagnóstico del síndrome, pero además es una imagen que permanece en la percepción social hasta el punto de que es utilizada frecuentemente como exponente visual de la discapacidad intelectual. Se ha demostrado de manera objetiva que su visión despierta reacciones inmediatas negativas en muy diversos grupos sociales, incluidos los de profesionales de la educación. No es de extrañar, por tanto, que desde hace ya décadas se haya propuesto corregir quirúrgicamente los principales signos, especialmente los oculares y bucales.

Las razones han sido varias. Se ha propuesto que al mejorar la aceptabilidad de la persona ante la sociedad y la autoimagen de sí misma, mejoraría su autoestima, su socialización y su rendimiento funcional. En otras ocasiones, la razón ha sido la de mejorar muy concretas funciones, en especial las relacionadas con la boca: comprensibilidad del habla, masticación y sus consecuencias. Salvo para objetivos muy concretos, la mayoría de las opiniones considera impropia la cirugía facial de las personas con síndrome de Down, sea cual sea su edad[1].

A lo largo de los últimos años, el interés por el desarrollo facial ha trascendido la dimensión de la estética y de la autoimagen y se fija de manera especial en las consecuencias que su trastorno acarrea en forma de patología comórbida. Hemos de mencionar la pobre y mala circulación del aire en las vías respiratorias superiores debido a la respiración bucal, las consiguientes infecciones crónicas, los problemas de masticación y deglución, las dificultades en la inteligibilidad del habla, los problemas respiratorios durante el sueño que incluyen a la apnea obstructiva con sus consecuencias cognitivas y conductuales. Habrá de insistirse, una vez más, en que esta patología comórbida es enormemente variable tanto en presencia como en intensidad entre los individuos.

El particular fenotipo facial es considerado lógicamente como la consecuencia de la alteración genética -la trisomía del par 21- que provoca un fallo en el desarrollo y posicionamiento/ensamblaje del esqueleto facial, especialmente el responsable del tercio medial de la parte anterior del cráneo, y consiguientemente de los órganos y tejidos a ella asociados: nariz/fosas nasales, paladar/faringe/laringe, mandíbula, maxilar, dentición, órbitas oculares. Por supuesto, las alteraciones del desarrollo del esqueleto se extienden a otras zonas del cuerpo pero aquí nos referimos a las que tienen que ver con el fenotipo facial por las razones arriba expuestas.

Posible papel del gen DYRK1A en la formación y el desarrollo facial

La triplicación de todo un cromosoma que contiene más de 500 genes provoca una extraordinaria complejidad génica que involucra a todo el genoma humano, porque la hiperdosis de un gen del cromosoma 21 redunda también en cambios (aumento o disminución) en la actividad de genes de otros cromosomas. Eso dificulta establecer la relación entre genotipo y fenotipo.

Hay genes, sin embargo, que por la naturaleza de la proteína que codifican parecen intervenir en múltiples actividades que regulan el desarrollo de diversos órganos y sistemas desde etapas muy tempranas del organismo. De ahí que su anómala actividad (por aumento o disminución de sus 2 copias o por modificaciones mutacionales en su estructura) pueda ocasionar amplias distorsiones en más de un órgano o función. Uno de ellos es el gen DYRK1A situado en la región 21q22.2 del cromosoma 21. Este gen codifica la proteína tirosina-cinasa Dyrk1A que forma parte de un complejo circuito genético regulador en las encrucijadas de muchos importantes procesos y vías del desarrollo, incluidos los desarrollos del cerebro, la cara, el esqueleto óseo y el corazón. Son, pues, varias las vías relacionadas con la actividad de Dyrk1A; entre ellas se encuentran la vía de señalización NFAT y los factores de transcripción DCAF7 y GLI1, que se encuentran sobrexpresados en el síndrome de Down y desempeñan un papel como reguladores críticos del desarrollo y organogénesis de vertebrados, incluidos el desarrollo óseo, muscular y cardíaco. DYRK1A, al inhibir mediante fosforilación la actividad NFAT, puede inhibir la transcripción de genes que regulan la migración de células de la cresta neural y los patrones de las prominencias faciales durante el desarrollo temprano orofacial. De hecho se ha comprobado la expresión de Dyrk1A en la estructura embrionaria que originará la región orofacial y el cerebro y contribuye a regular el desarrollo óseo pre- y postnatal. Por consiguiente, parece posible que DYRK1A tenga un papel directo en el desarrollo de la cara, regulando el desarrollo de los brotes primarios faciales en las estructuras óseas de la cara del adulto, y un papel indirecto al controlar el desarrollo del telencéfalo el cual, a su vez, actúa como sustrato mecánico y centro señalizador del desarrollo temprano de la cara.

Los extractos del té verde y la epigalocatequina galato

Desde hace años se maneja la hipótesis de que el producto polifenólico epigalocatequina galato (EGCG), que inhibe la actividad de la Dyrk1A, pueda mejorar el desarrollo de la estructura ósea y su homeostasis en situaciones en las que el gen DYRK1A esté sobreexpresado, como es el caso del síndrome de Down y de los ratones trisómicos que se utilizan como modelo de dicho síndrome. La EGCG se encuentra ampliamente representada en los populares suplementos de extractos del té verde, comercialmente disponibles sin necesidad de dispensación de receta. Pero en estos extractos hay una mezcla de polifenoles potencialmente bioactivos junto a la EGCG, como son la epigalocatequina, epicatequina-3- galato, epicatequina y galocatequina. Además, los diferentes suplementos muestran sensibles diferencias en el contenido de los diferentes polifenoles, incluida la EGCG, así como en su biodisponibilidad y velocidad de degradación.

Son ya varios los estudios de investigación en los que se ha comprobado que la EGCG, administrada a ratones trisómicos, a ciertas dosis mejora algunas de las anomalías observadas en la conformación del cráneo y en la homeostasis ósea, pero a dosis altas puede perjudicar el entramado trabecular óseo. Si se administra a las madres trisómicas embarazadas, también se aprecia cierta mejoría en su prole trisómica. Cuando se ha tratado de reproducir estos efectos mediante la administración de diversos suplementos comerciales de té verde a los ratones trisómicos, los resultados han sido ampliamente variables, e incluso algunos han resultado ser  contraproducentes.

El objetivo del presente estudio se ha centrado en: 1) el análisis de la actividad de un determinado extracto de té verde sobre el desarrollo craneofacial en ratones trisómicos (Ts65Dn), y 2) el análisis de las formas faciales en niños y adolescentes cuyos padres les habían suministrados fórmulas de diversas composiciones de extractos de té verde, durante tiempos variables.

Té verde y el estudio facial en ratones trisómicos (Ts65Dn)

El extracto de té verde utilizado fue el Mega Green Tea Extract, Life Extension, USA; contenía 53,6% de EGCG, 4,5% de epicatequina, 9% de epicatequina galato y 12,5% de epigalocatequina. Fue administrado a las madres embarazadas desde el día embrionario 9 hasta el día postnatal 29. Se estudiaron en la prole los efectos de dos dosis, administrada cada una a un grupo diferente, dosis alta: 100 mg/kg y dosis baja: 30 mg/kg. Se tomaron distintas mediciones morfométricas 3D de la cara mediante tomografía micro-computerizada. En comparación con los ratones controles, los trisómicos no tratados con el extracto mostraron clara hipoplasia mediofacial y disminución de las dimensiones faciales. El tratamiento con extracto a dosis bajas en los ratones trisómicos mejoró el fenotipo facial a mediciones que se superponían con las de los ratones control en el 60% del grupo, no así en el 40%. El tratamiento con extracto a dosis altas fue contraproducente: produjo claras alteraciones morfológicas, tanto en el grupo control como en el grupo trisómico.

Té verde y el estudio facial en niños y adolescentes

Se realizó la evaluación facial en 61 niños y adolescentes con síndrome de Down entre 0 y 18 años de los que 4 mostraron mosaicismo, pero en 2 del grupo 0-3 años se hicieron dos evaluaciones faciales con 4-5 meses de diferencia. A 13 se les había suministrado diversos suplementos de extracto de té verde que contenía EGCG, de origen comercial y composiciones distintas, a dosis diferentes y administradas durante tiempos muy variables. Los otros 50 sirvieron como grupo control trisómico. Junto a ellos hubo otro grupo control euploide de 207 niños/adolescentes que no había recibido el extracto (tabla 1).  No se trata, pues, de un real ensayo clínico.

Tabla 1. Estudio en niños, por edades (M/V: Mujer/Varón)

	Síndrome de Down (M/V)	SD-Mosaicismo (M/V)	Extracto de té verde (M/V)	Control-Euploide (M/V)
0-3 años	18 (7-11)	3(2/1)	5 (2/3)*	57 (34/23)
4-12 años	27 (14/13)	1 (1/0)	2 (0/2)	100 (54/46)
13-18 años	16 (8/8)	0	4 (0/4)	50 (30/20)
Total	61 (29/31)	4 (3/1)	11 (2/9)	207 (118/89)

*En 2 (1 niña y 1 niño) se hicieron 2 mediciones separadas por 4-5 meses, por eso en la tabla original aparecen 7 (3/4)

Las diferencias en la forma global facial fueron valoradas utilizando un análisis Procrustes de la forma basado en las coordenadas 3D de 21 puntos clave de la anatomía facial identificados en sus imágenes topográficas 3D. Se apreciaron claras diferencias en la conformación facial entre el grupo euploide y el grupo SD aunque las dispersiones fueron grandes. En conjunto, los individuos con trisomía 21 simple presentaron caras planas y más amplias, fisuras palpebrales oblicuas, puentes nasales planos y labios más gruesos que en los sujetos euploides; en el mosaicismo (4 en total) el aspecto fue intermedio.

En relación con las 11 personas que recibieron el extracto de té, cuando el tratamiento se inició en la adolescencia no se apreció efecto alguno en su morfoespacio (n=4: 3 FontUp y 1 Megagreen Tea, Life Extension; dosis entre 266 y 650 mg/día). En los que lo iniciaron entre los 4 y 12 años (n=2: 1 FontUp, 1 Green Elite con EGCG; dosis entre 40 y 266 mg/día) se apreció una cierta tendencia a parecerse a los mosaicos. En el grupo 0-3 años (n=5 pero 7 mediciones: 3 Font Up [2 mediciones en 2], 1 Thorne Green Tea Phytosome, 1 Teavigo Pure Encapsulations; dosis entre 9 mg de ECGC/kg/día y 65 mg/día), seis de las siete mediciones mostraron menos dismorfología facial que en los niños con SD no tratados. En algunos la morfología se pareció a la de los mosaicos; en otros la morfología estuvo en una posición intermedia entre la de los euploides y la de los que tenían SD. Los efectos fueron muy variables entre los distintos individuos, con cambios más claros en la nariz, surco nasolabial y porción media de la cara. No hubo diferencias entre ambos sexos. En los 5 niños del grupo de 0-3 años, se inició el tratamiento con extracto, respectivamente,  a la edad de 1 mes (0,9 mg EGCG/kg/día), 3 meses (9-13 mg ECGC/kg/día), 14 meses (9 mg ECGC/kg/día), 12 meses (26 mg/día) y 30 meses (65 mg/día).

Los autores concluyen que el extracto de té enriquecido con EGCG modula el desarrollo facial con efectos dependientes de la dosis. Considerando los efectos que llegan a ser perjudiciales con altas dosis en los ratones, estiman que han de hacerse estudios clínicos que confirmen la relevancia terapéutica de la administración controlada de estos extractos para mejorar la dismorfología facial en los niños pequeños con síndrome de Down.

Comentario. El estudio plantea varios aspectos de interés. Los propios autores destacan que es muy preliminar y limitado por: a) el escaso número de individuos con síndrome de Down analizados, b) la variedad de marcas y dosis de extractos administrados que contenían, entre otros productos, la epigalocatequina a distintas concentraciones, y c) por la variedad en la duración o tiempo de administración.

Los resultados indican que sólo en las etapas más tempranas de la vida (5 niños en el grupo 0-3 años) el extracto produjo una cierta y variable mejoría de algunos rasgos faciales. Si este efecto se debe realmente a la acción frenadora de la epigalocatequina sobre la actividad disreguladora de la Dyrk1A, parece lógico que sólo sea eficaz en las etapas más tempranas del desarrollo y no cuando éste se encuentre ya plenamente determinado.

Por otra parte, los estudios realizados en los ratones trisómicos muestran datos de interés. En primer lugar, la administración del extracto a madres trisómicas embarazadas influyó sobre el desarrollo del cráneo de la prole: las altas dosis de extractos produjeron trastornos dismórficos en el cráneo de la prole trisómica, mientras que las dosis pequeñas mejoraron los rasgos de la trisomía en el 60% de la prole trisómica. Dada la composición del extracto utilizado, es imposible relacionar la toxicidad con un determinado componente del extracto; pero este hecho ha de ser muy valorado porque indica que el producto final puede ser tóxico, y dada la variabilidad de extractos de diversas composición que existen en el mercado internacional y la libre disponibilidad del producto comercial sin necesidad de receta, el riesgo de causar perjuicios resulta evidente. A ello debe añadirse la muy variada biodisponibilidad de los componentes de los extractos en los diversos individuos.

La naturaleza de este estudio no permite conocer si el moderado y variable efecto conseguido en la morfología facial de algunos de los niños con síndrome de Down se limitó a cambiar la estética de la cara, o si llegaron a tener efectos más profundos sobre el esqueleto craneal que mejoraran realmente las condiciones de las vías respiratorias superiores, objetivo prioritario de la intervención facial.

Por último, como los autores señalan, no se trata de un ensayo clínico. Desconocemos de dónde partió la iniciativa de administrar estos extractos a niños tan pequeños, hecho que a la vista de los hallazgos comentados, puede aparecer como temerario.

[1] N. del Ed. Ya en diciembre de 1989, la revista española "Revista Síndrome de Down", en un artículo titulado Cirugía facial, ¿sí o no?, resumía el debate sobre el tema publicado ampliamente ese mismo año en Am J Ment Retard 1989; 94:101-120.