DownMediaAlert― Junio 2021, N. 28

DownMediaAlert― Junio 2021, N. 28

  1. La ejercitación física y cognitiva mejoran la arquitectura cerebral de los adultos con síndrome de Down
  2. Rasgos precursores de la 'función ejecutiva' en los bebés con síndrome de Down
  3. Estrés oxidativo y su tratamiento en el síndrome de Down (3.1 y 3.2)
  4. Reorganización en las estructuras del núcleo celular provocada por la trisomía
  5. COVID-19 y síndrome de Down (5.1 y 5.2)

 

  1. La ejercitación física y cognitiva mejoran la arquitectura cerebral de los adultos con síndrome de Down

Anagnostopoulou, A., Styliadis, C., Kartsidis, P., Romanopoulou, E., Zilidou, V., Karali, C., Karagianni, M., Klados, M., Paraskevopoulos, E., & Bamidis, P. D. (2021). Computerized physical and cognitive training improves the functional architecture of the brain in adults with Down syndrome: A network science EEG study. Network  Neuroscience, 5(1), 274–294. https://doi.org/10.1162/netn_a_00177

 

En contraste con las personas con desarrollo ordinario, el cerebro en el síndrome de Down presenta niveles atípicos de inhibición debido a la sobreexpresión génica, lo que ocasiona desviaciones en la plasticidad sináptica y una menor capacidad de remodelación. Son bien conocidas y están bien descritas sus diferencias en la estructura macroscópica y microscópica de diversas áreas y núcleos del cerebro y en su expresión y organización funcional, origen de la discapacidad intelectual en su vertiente cognitiva y adaptativa. Los estudios de electroencefalografía EEG), magnetoencefalografía (MEG) y resonancia magnética funcional (fMRI) del cerebro han mostrado la organización atípica y la simplicidad de sus redes neuronales, debido a la desorganización de la arquitectura de tales redes y de su conectividad, tanto de corto como de largo alcance.

Pese a todo, el cerebro del síndrome de Down muestra claros signos de neuroplasticidad, según se deduce de los resultados beneficiosos que se obtienen cuando se aplican programas de estimulación cognitiva y educativa. No existen, sin embargo, estudios neurofisiológicos y una evaluación basada en la teoría de redes o sistemas que confirmen de manera objetiva la neuroplasticidad cerebral en el síndrome de Down.

Nuestra hipótesis es que la combinación de la ejercitación física y la cognitiva desencadena la neuroplasticidad y es capaz de reorganizar la red neuronal en el cerebro de las personas con SD, adaptándola así a mayores exigencias cognitivas y físicas.

El estudio se realizó en 12 personas con SD (edad: 29±11 años, 6 mujeres). Las intervenciones de carácter físico y cognitivo, realizadas durante 12 semanas, siguieron el protocolo Long Lasting Memories (LLM) Care que trata de mejorar la calidad de vida y el desarrollo de habilidades de vida independiente mediante la mejoría de la funcionalidad cerebral. Todas las sesiones de intervención se realizaron bajo estricto control. Las evaluaciones de la capacidad física y cognitiva pre- y post-intervención fueron realizadas mediante la aplicación de reconocidos test y baterías de pruebas.

Para llevar a cabo el análisis de las funciones cerebrales, los estados funcionales de las redes y su conectividad, se llevaron a cabo los registros EEG pre- y post intervención y se recogieron los datos EEG en estado de reposo que fueron sometidos a las técnicas de análisis propias de la ciencia computacional de redes o sistemas. Se utilizó el sistema de tomografía electromagnética de baja resolución (LORETA), y se estimó la conectividad funcional dirigida mediante el sistema de Entropía de Transferencia (PTE) que cuantifica la dirección del flujo de la información. Se aplicó un test de permutación no-paramétrica para obtener las diferencias significativas de conectividad intra-red (antes vs. después de la intervención). Se realizó un análisis "grafos" para analizar los efectos neuroplásticos de la intervención mediante comparación estadística de las mediciones "grafos" entre los dos momentos.

La intervención mediante ejercitación física produjo una mejoría significativa en la capacidad física (fuerza y resistencia de la mitad superior del cuerpo), movilidad, equilibrio estático y dinámico. La intervención cognitiva mejoró la capacidad cognitiva general, es decir, el nivel de inteligencia general y de habilidades de planificación y organización, memoria a corto plazo, atención y concentración; destacan, pues, las propiedades de la función ejecutiva.

Los resultados obtenidos mediante el análisis derivado de las diversas herramientas tecnológicas utilizadas en este estudio muestran que las personas con SD tienen capacidad de desarrollar la neuroplasticidad. La combinación de intervención física y cognitiva consiguieron aumentar la comunicación entre los nodos cerebrales, tanto dentro de un mismo hemisferio como entre ambos hemisferios. Se apreciaron cambios en la conectividad, indicativos de la aparición de redes reorganizadas, que pueden ser el resultado de una plasticidad adaptativa o reparativa. Se apreció un incremento en la información intrahemisférica del hemisferio izquierdo. Y al mismo tiempo, aumentó la direccionalidad del hemisferio izquierdo al derecho. Hubo, en conjunto, una marcada reorganización funcional inducida por la intervención. Esta reorganización cortical, asociada a la mejoría en los test de inteligencia, parece indicar que el cerebro h entrado en un estado más flexible.

Las características mostradas por la aplicación de la teoría de grafos (con sus vértices o nodos y sus bordes o enlaces) indican una reorganización de las redes que pasan de una situación irregular, aleatoria, a una arquitectura funcional más estable y funcional, más flexible, previsible e integrada.

En resumen, los resultados conseguidos por una firme y correcta intervención indican la transición hacia una arquitectura de redes cerebrales que sean más sanas, más eficientes, más flexibles, que permitan una mejor integración y separación de las distintas habilidades, dentro del cerebro de las personas con SD.

Comentario: Consideramos que este estudio es de gran importancia porque ofrece un sólido fundamento biológico a lo que la experiencia venía ya indicando: el cerebro del adulto con síndrome de Down mantiene la propiedad de la neuroplasticidad; es decir, tiene capacidad para seguir aprendiendo, para acumular experiencia y aprovecharse de ella en sus habilidades cotidianas. El cerebro responde a la acción interventora, pero lo que es evidente es que eso se consigue si se mantienen y ajustan los adecuados ejercicios de intervención: adecuados a cada edad y, sobre todo, a las personales características de cada individuo.


 

  1. Rasgos precursores de la 'función ejecutiva' en los bebés con síndrome de Down

K. Schworer, D. J. Fidler, M. Kaur,  A. W. Needham, M. A. Prince & L. A. Daunhauer. (2020). Infant precursors of executive function in Down syndrome. Journal of Intellectual Disability Research 2020 Sep;64(9):713-724. doi: 10.1111/jir.12763. Epub 2020 Jul 15

Nota informativa. En el Resumen nº 3 del número de mayo 2021 de DownMediaAlert se exponen los resultados de un meta-análisis sobre la función ejecutiva en las personas con síndrome de Down.

Justificación del estudio. Sabemos que las personas con síndrome de Down, dentro de su propia individualidad, tienden a mostrar un perfil fenotípico específico que se caracteriza por poseer relativas competencias en el procesamiento visual, el lenguaje receptivo y el funcionamiento social no verbal, y relativos problemas en sus habilidades motoras, el lenguaje expresivo y el procesamiento auditivo. Junto al retraso general en su cognición que, en diverso grado, permanece a lo largo de la vida, se ha generalizado la idea de que existe un problema específico en las 'funciones ejecutivas'.

La función ejecutiva (FE) es un término que se refiere a las habilidades cognitivas necesarias para llevar a cabo una conducta que ha de ir dirigida hacia la consecución de un objetivo. La mayoría de los modelos de FE incluyen, entre otros, la actividad de ciertos sub-dominios, como son la memoria operativa (memoria de trabajo), la capacidad para inhibir o suspender la respuesta a un estímulo, la flexibilidad cognitiva y la planificación. En los niños con SD se ha observado que su grado de FE predice su capacidad adaptativa, sus avances escolares e, incluso en la vida adulta, la calidad de su empleo. En definitiva, el grado y calidad con que se desarrollen las funciones ejecutivas en la infancia van a condicionar la calidad de vida de la persona. Resulta, por tanto, altamente conveniente analizar la posibilidad de que se puedan detectar, en las edades más tempranas, rasgos que puedan predecir el desarrollo de las funciones propias de la FE; porque, si se identifican posibles desviaciones, se podrán aplicar las adecuadas medidas correctoras de intervención.

En estudios recientes se ha comprobado que en niños con desarrollo regular u ordinario existen posibles precursores de la FE que pueden ser identificados y medidos durante la infancia, incluidas la atención y la velocidad de procesamiento. Y que su nivel de funcionamiento predice futuras adquisiciones. ¿Sería posible identificar estos precursores de la FE en la infancia del SD? (Sobre "Funciones ejecutivas en el síndrome de Down", véase Neurobiología - Downciclopedia).

Saber engancharse visualmente a, y saber desengancharse de, un estímulo durante la infancia son propiedades consideradas como hipotéticos precursores de la FE. Las diferencias entre individuos son grandes. Hacia los 4 meses los bebés con desarrollo regular desarrollan la capacidad para desviar su atención de un estímulo para fijarse en otro. La flexibilidad y rapidez con que se pasa de un estímulo para orientarse hacia otro conforman un aspecto crítico del control temprano de la atención y predice la posterior conducta autorreguladora. Recientemente se ha demostrado que los bebés con SD se desenganchan más lentamente de un estímulo visual que los controles de la misma edad cronológica. Y que las latencias más cortas para cambiar la atención guardaban relación con la adquisición de las habilidades cognitivas en su conjunto. Estos elementos relacionados con la atención, ¿tendrán implicaciones para el desarrollo de las habilidades de la FE?

También la caracterización de las primeras formas de una conducta y planificación que estén dirigidas hacia un objetivo en la infancia puede resultar informativa como precursora potencial de la FE. ¿Cómo es la conducta del bebé en su aproximación hacia los objetos, en su modo de tocarlos e intentar manejarlos? Es una importante actividad enmarcada en su desarrollo volitivo. Sabemos que los que tienen SD desarrollan en pero grado estas estrategias. ¿Qué conexión pueden tener con posteriores habilidades propias de la FE?

Con frecuencia se ha tratado de medir la presentación inicial de la FE en los niños con desarrollo ordinario mediante la prueba A-no-B (permanencia del objeto), que implica el uso temprano de la flexibilidad cognitiva, la inhibición y la memoria operativa. Exige al bebé modificar el objeto de búsqueda entre dos ensayos. Lo realizan sin error entre los 8 y 12 meses. No sabemos cómo lo realizan los bebés con SD.

Planteamiento e hipótesis. A la vista de todos estos datos, los autores plantearon el siguiente estudio.

Tiempo 1: Análisis en los bebés de los tres elementos que son considerados como presuntos precursores del desarrollo de la FE: enganche visual, cambio de atención, planificación de la acción.

Tiempo 2: seis meses después, análisis del funcionamiento de la FE mediante la prueba A-no-B (permanencia del objeto). El estudio en el tiempo 1 se hizo en bebés con desarrollo regular (n=36, con edad cronológica entre 3 y 13,9 meses, media 8,62±3,06) y bebés con SD (n=36, con edad cronológica entre 9 y 15,9 meses, media 12,65±2,11); esta diferencia en edad cronológica entre ambos grupos se debió al deseo de que fueran equiparables en su edad cognitiva (alrededor de 8,6 meses). El estudio en tiempo 2 se realizó en 26 de los bebés con SD analizados en el tiempo 1.

Las hipótesis fueron las siguientes. 1ª: Los bebés con SD mostrarían mayor duración en su enganche visual, mayor lentitud en cambiar su atención hacia un nuevo estímulo, y problemas en su planificación de acción que los bebés control en el tiempo 1. 2ª: Las ejecuciones observadas en el tiempo 1 serían capaces de predecir la FE analizada en el tiempo 2.

Resultados. Objetivo 1. Los bebés con SD se quedaron enganchados mirando al estímulo visual durante más tiempo (un 15% más) que el grupo control. En la tarea de planificación de una acción, los niños con SD mostraron latencias para entrar en contacto mayores que el grupo control. En el test de cambio de tarea, las diferencias no alcanzaron significación estadística entre los dos grupos, si bien fue ligeramente más lento en los bebés con SD; pero, además, los márgenes en el tiempo de latencia para cambiar la atención fueron más amplios (7,61 seg en el grupo SD frente a 3,83 seg en el grupo control), e igualmente las desviaciones estándar fueron mayores en el grupo SD (1,97) que en el control (0,97). Esto refleja la aparición temprana de diferencias en el desarrollo del sistema de atención en los bebés con SD, así como la gran variabilidad interindividual en su ejecución. Estas diferencias pueden tener un significado clínico. Por ejemplo, si un niño muestra problemas de orientación hacia los objetos o en la facilidad para cambiar su atención hacia otro, repercutirá en sus interacciones diarias con juguetes u objetos a lo largo del día, enfrascándose indebidamente con el que ya posee . Y bien sabemos la importancia del juguete en el desarrollo temprano cognitivo durante la infancia.

Objetivo 2. Seis meses después, una muestra de 25 bebés con síndrome de Down pasaron la prueba A-no-B para valorar la situación de su FE. La relación estadística entre la FE y los predictores anteriormente valorados mostraron la existencia de una asociación significativa. El elemento que mejor predijo el estado de la FE en el tiempo 2 fue la capacidad de cambio en la atención analizada en el tiempo 1: cuanto más lento era el cambio en la atención visual en 1 peor era la ejecución del test FE en 2.

Este hallazgo demuestra la posibilidad de valorar el estado de la cognición en etapas tempranas de los bebés con SD, así como detectar riesgos neuropsicológicos que pueden ser atendidos mediante las debidas medidas de intervención. Cuanto antes y mejor se trabaje en la regulación de la atención, ya desde las primeras etapas de la infancia, mejores serán las consecuencias en el desarrollo posterior de las habilidades cognitivas con capacidad reguladora. En definitiva, mejor será el rendimiento de la estimulación cognitiva que forma parte de las intervenciones propias de la atención temprana.

Comentario: Los resultados aquí expuestos subrayan la importancia que tiene la evaluación en el bebé con síndrome de Down de ciertos aspectos relacionados con el desarrollo progresivo de la función ejecutiva. Y cómo el saber despertar la atención desde las primeras etapas en los programas de atención temprana, va a facilitar el ulterior desarrollo de las habilidades cognitivas.

Otro importante resultado ha sido comprobar, de nuevo, la gran variabilidad interindividual que existe en la ejecución de tareas ya desde la primera infancia de los niños con síndrome de Down: de ahí la importancia de la individualización, tanto del análisis como de la aplicación de las medidas de intervención.


 

  1. Estrés oxidativo y su tratamiento en el síndrome de Down

En los albores de los estudios patogénicos y moleculares del síndrome de Down, en los años 80 del pasado siglo, uno de los primeros genes identificados en el cromosoma 21 fue el codificador de la superóxido dismutasa-1 (SOD1). Derivado de ello, uno de los primeros mecanismos postulados para explicar la patología multiorgánica del síndrome de Down, y en especial la que afecta al cerebro, fue la presencia del llamado estrés oxidativo debido a la acumulación de radicales libres de oxígeno. Dos extensas y recientes revisiones abordan el papel que este exceso de estrés oxidativo y la disfunción de las mitocondrias celulares pueden tener en la patogenia del síndrome de Down y su evolución a lo largo de la vida. Al mismo tiempo describen los intentos terapéuticos para corregirlos.

3.1. Noemí Rueda, Carmen Martínez-Cué. (2020). Antioxidants in Down syndrome: from preclinical studies to clinical trials. Antioxidants 2020, 9, 692; doi:10.3390/antiox9080692.

Numerosos datos experimentales indican que determinadas células del organismo con síndrome de Down muestran signos claros de estrés oxidativo (EO). El estrés oxidativo viene definido por la aparición y acumulación de un conjunto de productos derivados del metabolismo oxidativo, que ejercen una acción tóxica sobre las estructuras de la célula en donde se forman. La acumulación de estos productos se debe a que hay un exceso de producción, no compensada por la adecuada capacidad de neutralizarlos.

Los productos son los llamados radicales de oxígeno o especies reactivas de oxígeno (Reactive Oxygen Species: ROS) que poseen una alta capacidad reactiva; es decir, tienen una gran capacidad de interactuar con otras moléculas de las estructuras celulares (p. ej. ácidos grasos, abundantes en el cerebro), modificándolas y, por así decir, debilitándolas para ejercer su correcta función: son tóxicas. Con lo cual, a la larga, la célula va perdiendo su capacidad funcional e, incluso, puede llegar a morir.

Los principales radicales de oxígeno, que son generados como subproductos de la fosforilación oxidativa, son los siguientes:

  • aniones superóxido (•O2‾)
  • radicales hidroxilo (O•OH) e hidroperóxidos (-ROO)
  • peróxido de hidrógeno (H2O2)
  • peroxinitritos (ONOO‾)
  • radical de óxido nítrico (NO•)

Las mitocondrias respiratorias representan la principal fuente de producción de superóxidos en la mayoría de las células, y los aniones superóxido funcionan como precursores directos en la formación de peróxido de hidrógeno. El superóxido se forma dentro de las mitocondrias cuando los electrones son liberados fuera de la secuencia en la cadena de transporte electrónico, siendo transferidos directamente al oxígeno molecular.

El aumento de EO en el síndrome de Down se debe a la sobreexpresión de varios genes del cromosoma 21 que codifican proteínas directa o indirectamente relacionadas con la producción de ROS potencialmente tóxicos. Uno de estos genes es la SOD1 que codifica la enzima superóxido dimsutasa-1, que transforma los aniones superóxido en oxígeno molecular y peróxido de hidrógeno (H2O2). El exceso de producción de H2O2 no es adecuadamente compensado por las enzimas antioxidantes catalasa (CAT) y glutation-peroxidasa (GPx). Este desequilibrio es uno de los responsables del EO, en el que van a verse implicadas las mitocondrias, principales generadoras de ROS. El resultado es que estas mitocondrias son menos eficientes con el tiempo. Aparecen lesiones o cambios conformacionales en sus lípidos, en sus proteínas y, lo que es más grave, en el propio ADN mitocondrial. La lesión de las proteínas de la cadena de transporte de electrones dentro de la membrana mitocondrial interna puede alterar la eficiencia de la cadena de transporte de electrones y, consiguientemente, el metabolismo oxidativo. Pero, además, la lesión del ADN mitocondrial provoca cambios más radicales; en efecto, a diferencia del ADN nuclear, el mitocondrial no se encuentra protegido por proteínas del tipo de las histonas; es decir, se encuentra más vulnerable frente a la lesión oxidativa, lo que termina por producir mutaciones o pérdida de bases en sus nucleótidos; y además, está menos sometido a la acción de procesos reparadores intrínsecos.
Junto a la insuficiente actividad de la CAT y GPx,

Junto a la insuficiente actividad de la CAT y GPx, el exceso de producción de ROS tampoco es compensado por la actividad de otras enzimas antioxidantes como la glutation transferasa y tioredoxina peroxidasa y la protectora peroxiredoxina 2 que protege a lípidos y proteínas frente a la lesión oxidativa.

Otros genes situados en el cromosoma 21 y sobreexpresados en la trisomía 21 parecen también participar en la producción de ROS y la presencia de estrés oxidativo: proteína precursora de amiloide (APP), carbonil reductasa (CBR), BACH1, and S100β.

Posibles consecuencias. Por su capacidad de dañar la integridad de importantes componentes celulares (lípidos, proteínas, ADN), el EO altera múltiples vías implicadas en el crecimiento celular, la expresión de genes, la neurodegeneración y las funciones de proteínas. Es decir, la presencia de estrés oxidativo es un elemento que en la trisomía 21 actúa desde etapas muy tempranas como elemento que va a perturbar el desarrollo y normal funcionamiento de determinados órganos, acelerar su desgaste natural que lleva a un envejecimiento precoz,  y contribuir a que en el cerebro aparezcan fenómenos neuroinflamatorios y, junto con otros elementos, se desencadene la patología propia de la enfermedad de Alzheimer.

Dadas las evidentes pruebas de que el EO es uno de los principales mecanismos implicados en las anomalías del neurodesarrollo y de la neurodegeneración que aparece en el síndrome de Down, se han realizado muchos estudios preclínicos y clínicos en los que se han utilizado muy diversos antioxidantes que reducen la lesión oxidativa, para ver si mejoran la cognición. Es notable comprobar que los beneficios observados en los estudios preclínicos con diversos modelos murinos de SD no han podido verse confirmados en los ensayos: la mayoría de los estudios clínicos de que disponemos demuestran que los suplementos con antioxidantes reducen la expresión de biomarcadores del EO y favorecen la actividad antioxidante en las personas con SD, pero fracasan a la hora de demostrar un aumento en el funcionamiento cognitivo o una estabilización en el declive cognitivo durante su envejecimiento. En consecuencia, la eficacia real de las terapias antioxidantes sigue siendo materia de debate, sin que podamos saber las razones de su relativo fracaso.

Podemos afirmar que los modelos in vitro e in vivo de SD son útiles para analizar los mecanismos moleculares implicados en los fenotipos de su cerebro, y para descartar moléculas que puedan ser terapéuticas antes de iniciar ensayos clínicos, pero ciertamente no alcanzan a conjugan la complejidad del fenotipo conductual y cognitivo y el genotipo de la población con SD. Se aprecia una 'brecha biológica' entre los estudios realizados en los modelos celulares y murinos del SD y los realizados en las personas. Esto hace difícil trasladar los resultados de la terapia antioxidante obtenida en modelos a la clínica humana como terapia realmente eficaz y segura.

Son varios los factores que pueden contribuir a este desajuste de resultados entre lo preclínico y lo clínico: por ejemplo, a) las distintas formulaciones de los compuestos analizados, b) las distintas características farmacocinéticas entre el animal y la especie humana, c) la pertinencia propia del modelo animal, d) el momento en que se inicia la medicación y la duración del tratamiento, e) la pertinencia de las pruebas empleadas en la clínica para evaluar los resultados, f) la pequeña muestra que se suele emplear en los ensayos. Será necesario mejorar las condiciones de los ensayos para cubrir esa brecha. Recientes estudios realizados con productos antioxidantes, que tienen como diana las mitocondrias, parece más prometedores: es el caso de varios polifenoles naturales (resveratrol, epigalocatequina galato, curcumina) y otras terapias 'mitocondriales' (metformina).


3.2. Chiara Lanzillotta, Fabio  Di Domenico. (2021). Stress Responses in Down Syndrome Neurodegeneration: State of the Art and Therapeutic Molecules. Biomolecules 2021, 11, 266. https://doi.org/10.3390/biom11020266

El estrés oxidativo junto con la disfunción de las mitocondrias y la incapacidad de las respuestas antioxidantes que se observan en el síndrome de Down favorecen la oxidación de las proteínas y la formación de agregados proteicos tóxicos. Al mismo tiempo se aprecia una alteración en los mecanismos dedicados a la vigilancia de la síntesis/plegamiento/degradación de las proteínas, como son la respuesta integrada al estrés (Integrated Stress Response, ISR), la respuesta al desdoblamiento por el estrés (Unfolded Protein Stress Response, UPR),  y la autofagia, con lo cual se agrava el daño ocasionado a la proteostasis en el cerebro. Todo ello puede contribuir a potenciar la acción de la APP y proteína tau en la evolución temprana hacia la patología propia de la enfermedad de Alzheimer.

Son varios los intentos farmacológicos para restaurar el desequilibrio redox y el desarreglo en la proteostasis en el síndrome de Down, mediante la administración de compuestos que mejoren la respuesta antioxidante, el plegamiento de las proteínas y su aclaramiento. En relación con los productos antioxidantes, esta revisión confirma las apreciaciones descritas en la revisión arriba expuesta (3.1.): los resultados parcialmente positivos conseguidos en diversas pruebas cognitivas en varios modelos murinos de SD no se ven confirmados en los ensayos clínicos practicados en personas con SD de diversas edades (α-tocoferol o vitamina E, melatonina, epigenina, coenzima Q10). La epigalocatequina galato en forma de extracto de té verde muestra una moderada, inconstante y parcial mejoría en el único ensayo clínico realizado hasta ahora en jóvenes adultos cuando va asociada a estimulación cognitiva, si bien es una catequina que, además de tener propiedades antioxidantes, inhibe la actividad de la proteína DYRK1A.

Se estudian nuevos abordajes de tratamiento, como son la modulación farmacológica de la UPR e ISR para mejorar la proteostasis o para mejorar los mecanismos de autofagia. En modelos animales, inhibidores de la ISR (como el ISRIB) o de la UPR (como la fluoxetina y el GSK2606414), mejoraron ciertos aspectos cognitivos. La autofagia fue modulada por la rapamicina que actúa a través del sistema mTor: también mejoró la cognición en diversos modelos animales. No se han realizado ensayos clínicos con estos compuestos en personas con síndrome de Down.

Comentario. De estas dos amplias y documentadas revisiones sobre la presencia de un incremento del estrés oxidativo en las personas con síndrome de Down, que contribuye a la deficiencia cognitiva, a la senectud precoz y a la enfermedad de Alzheimer, cabe señalar la complementariedad entre ambos análisis. Pero sobre todo, la dificultad para trasladar a los ensayos clínicos los resultados beneficiosos conseguidos en los modelos animales con moléculas que mejoran el estrés oxidativo o sus consecuencias sobre la proteostasis. El estudio 3.1. señala las principales razones para explicar esta 'brecha biológica', a la que es preciso atender para valorar la real eficacia terapéutica de los diversos compuestos.


  1. Reorganización en las estructuras del núcleo celular provocada por la trisomía

Alba Puente-Bedia, María T. Berciano, Olga Tapia, Carmen Martínez-Cué, Miguel Lafarga, Noemí Rueda. (2021). Nuclear Reorganization in Hippocampal Granule Cell Neurons from a Mouse Model of Down Syndrome: Changes in Chromatin Configuration, Nucleoli and Cajal Bodies. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1259. https://doi.org/10.3390/ijms22031259

 eorganización en las estructuras del núcleo celular provocada por la trisomía

El núcleo de cada célula es el principal centro responsable de la actividad celular, porque de él surgen la inmensa mayoría de las proteínas implicadas en la extraordinaria y compleja vida celular. El núcleo se encuentra organizado en compartimentos, tanto desde el punto de vista estructural como funcional, que se encargan de la transcripción, la replicación del ADN y su reparación, y el procesamiento del ARN. En estos compartimentos van incluidos los territorios donde se encuentran los cromosomas, los espacios precisos pertenecientes a las interfases cromosómicas y la región intercromatina que contiene varias estructuras nucleares que intervendrán en la expresión de los genes y el procesamiento del ARN, como son el nucléolo, los cuerpos de Cajal y los pequeños orgánulos denominados motas o compartimentos de factor de empalme.

Los territorios cromosómicos no están configurados al azar sino dispuestos en una precisa configuración tridimensional del genoma que permite el funcionamiento de los programas de la expresión del genoma específicos para cada célula. El nucléolo es un arquetipo de compartimento nuclear íntimamente asociado a las secuencias de rADN relacionadas con la formación del rARN génico, responsable a su vez de la función esencial de los ribosomas. Y lo que suceda en el ribosoma repercutirá decisivamente sobre la formación de las proteínas celulares. Los cuerpos de Cajal son estructuras muy dinámicas situadas en la región intercromatínica del núcleo, que poseen destacados elementos (diversas proteínas y y tipos de ARNs) que contribuyen a la organización del genoma. Concretamente en las neuronas, el número de cuerpos de Cajal guarda relación con las masa neuronal y su actividad transcripcional.

Toda la organización espacial tridimensional del genoma contribuye a la regulación de la expresión de los genes mediante complejas interacciones intra-cromosómicas e inter-cromosómicas, a menudo mediadas por la formación de lazos de cromatina. Concretamente, las neuronas postmitóticas de mamífero que están madurando una vez salidas del ciclo celular deben adquirir, en la fase inicial G1/G0, una organización tridimensional estable del genoma propia de cada tipo neuronal. Esto significa que los cromosomas deben moverse para alcanzar la adecuada reubicación de los territorios cromosómicos, la fusión de nucléolos y la adquisición del debido patrón en la configuración de la cromatina, tanto de la heterocromatina como de la eucromatina.

Es bien sabido que el cromosoma 21 humano (Hsa21) extra provoca un desplazamiento y una mayor compresión de los territorios de otros cromosomas en las células trisómicas. A su vez, origina dominios de disregulación en la expresión de los genes. Mientras que algunos de los genes triplicados muestran la esperada sobreexpresión, otros en cambio muestran una regulación a la baja con reducción por debajo de una expresión normal, lo que sugiere la presencia de nuevos mecanismos de regulación específicos de cada tejido.

En definitiva, el desbalance en la dosis genómica por triplicación del cromosoma 21 provoca una compleja regulación en la expresión de los genes así como alteraciones epigenéticas con modificaciones del ADN e histonas, que terminarán manifestándose en forma de irregularidades fenotípicas específicas de cada órgano, incluido el desarrollo del cerebro. Nuestro estudio se ha centrado en el análisis de la alteración que sufre esta reorganización tridimensional del genoma en un modelo murino del síndrome de Down, el ratón Ts65Dn. Las células elegidas han sido las células granulares del hipocampo, dada la importancia de esta estructura cerebral en muchas de las dimensiones de la cognición, comparándolas con las de ratones normales. Se han estudiado los cambios en el tamaño de los núcleos y en la organización de los compartimentos nucleares implicados en la transcripción y en el procesamiento de los mARN y rARN. Se han analizado los cambios epigenéticos de la cromatina y su posible influencia sobre la actividad global transcripcional, los patrones de fusión de los nucléolos y la conducta de los cuerpos de Cajal. Todos

Se han obtenido los siguientes resultados en la células granulares del hipocampo trisómicas: 1) Disminución del tamaño de los núcleos y aumento de la heterocromatinización nuclear. 2) Reorganización de la cromatina que termina en una disminución de la velocidad global de la transcripción en su conjunto. 3) Reorganización de los cromosomas, que está asociada a la disminución de la fusión de los nucléolos y, por tanto, a un aumento en el número de nucléolos. 4) Reducción en el número de los cuerpos de Cajal y redistribución de una de sus importantes proteínas: la coilina.

Los autores concluyen que las tres copias de un fragmento del cromosoma 16 en el ratón alteran la arquitectura de los núcleos en las células granulares del hipocampo. Dado el papel fundamental de los cuerpos de Cajal en el procesamiento del pre-mARN, las alteraciones de estas estructuras nucleares perturban la síntesis y traslación del mARN maduro, y eso afecta al mantenimiento de la homeostasis neuronal, particularmente la función de las dendritas y las sinapsis. Además, la reorganización tridimensional del genoma origina una disregulación epigenética de la cromatina que lleva al aumento de la heterocromatinización y a una reducción de la actividad global de la transcripción. Por último, téngase presente que, independientemente de su acción sobre genes trisómicos, estas respuestas pueden alterar la expresión de otros genes disómicos con funciones esenciales en la proliferación, mantenimiento y supervivencia de las neuronas. En resumen, las alteraciones en los compartimentos nucleares y organización tridimensional del genoma juegan un papel importante en la alteración de la neurogénesis.

Comentario: El estudio realizado en células granulares del hipocampo de un ratón modelo de síndrome de Down demuestra con enorme detalle que la mera presencia de un segmento extra de cromosoma en el núcleo de la célula ya es capaz de modificar, por sí misma, la distribución física de los componentes nucleares, su número y su funcionamiento. A ello se debe añadir la propia capacidad disfuncional ocasionada por la sobre-representación de los genes del cromosoma 21. Dada la función especialísima del núcleo, como surtidor de elementos indispensables para el correcto funcionamiento de la vida celular, se comprende la repercusión negativa sobre la producción y diferenciación de neuronas en un área cerebral fundamental para la actividad cognitiva, como es el hipocampo.


  1. COVID-19 y síndrome de Down

5.1. Emami A, Javanmardi F, Akbari A, Asadi-Pooya AA. (2021). COVID-19 in patients with Down syndrome. Neurological Sciences 2021 Feb1:1-4. https://doi.org/10.1007/s10072-021-05091-8

El objetivo del estudio fue determinar si la infección COVID-19 en las personas con síndrome de Down va asociada a un cuadro clínico diferente del que se observa en la población general, o muestra un curso más grave a lo largo de la enfermedad. Los primeros casos de COVID-19 en Irán fueron informados el 19 de febrero de 2020. Las infecciones confirmadas en la población general han sido1.062.397 y las muertes 50.197. Este estudio se realizó en la provincia de Fars que está localizada al sur del país y tiene una población de 4.851.000 personas. Se registraron todos los pacientes referidos y admitidos de manera consecutiva en cualquiera de los centros de salud de la provincia entre 19 de febrero de 2020 y 20 de noviembre de 2020, con un diagnóstico de COVID-19 confirmado (resultado positivo en test PCR de muestra nasofaríngea y orofaríngea), probable (CT de tórax con imagen característica de COVID-19), o posible (manifestaciones clínicas con historia y sintomatología compatibles con COVID-19). Por cada paciente con síndrome de Down, se emparejaron 3 pacientes de la misma edad y sexo que no tuvieran otras complicaciones médicas.

Durante el periodo de estudio fueron hospitalizados 37.968 pacientes con diagnóstico de COVID-19 (confirmado: 13.165, 34,7%; probable: 9.400, 24,8%; posible: 15.403, 40,6%). 18 tenían síndrome de Down y fueron hospitalizados: tres tenían problemas cardíacos, uno tenía diabetes mellitus y uno problemas cardiopulmonares. Las manifestaciones clínicas fueron similares en ambos grupos, pero no hubo manifestaciones neurológicas en el grupo SD pérdida de olfato, cefalea, vértigo o convulsiones). La probabilidad de intubación fue claramente superior en el grupo SD (39%) que en el control (6%), p = 0,002. La mortalidad fue significativamente superior en el grupo SD (44,4%) que en el control (1%).

En conclusión, los pacientes con SD forman parte de los grupos de alto riesgo con respecto a la COVID-19 grave y deben ser vacunados lo antes posible. Además, si son hospitalizados, habrán de recibir una atención más intensa.


5.2. Susceptibilidad específica a COVID-19 en los adultos con síndrome de Down

Illouz T, Biragyn A, Frenkel-Morgenstern, Wissberg O y col. Specific susceptibility to COVID-19 in adults with Down syndrome. NeuroMolecular Medicine, publicado online: 04.03.2021. https://doi.org/10.1007/s12017-021-08651-5.

La actual pandemia COVID-19 provocada por el virus SARS-CoV-2 es motivo de preocupación en las personas ancianas y en las poblaciones  con riesgo si presentan problemas médicos como son los cardiovasculares, la obesidad y la diabetes. Las personas con síndrome de Down parecen tener un riesgo significativamente mayor de desarrollar síntomas graves en casos de enfermedades infecciosas, incluidas las relacionadas con la COVID-19, a causa de su compleja trisomía y sus consiguientes trastornos de tipo inmune, que las hacen susceptibles a las infecciones. Los estudios clínicos y epidemiológicos recientemente publicados así lo demuestran. El cromosoma 21, triplicado en el síndrome de Down, contiene genes directamente implicados en la penetración del SARS-CoV-2 en las células, aumentando potencialmente la susceptibilidad específica a la COVID-19. Clínicamente, estas disregulaciones de carácter inmune pueden terminar por hacer menos eficaz la vacunación contra las enfermedades infecciosas. Hay otros riesgos relacionados con COVID-19, como son las peculiaridades anatómicas de las vías respiratorias, que facilitan las infecciones en dichas vías, las cardiopatías congénitas, la obesidad, la diabetes: elementos que se dan con más frecuencia en el síndrome de Down. Las anomalías de tipo inmune sugieren que cualquier terapia para tratar COVID-19, utilizada en la población general, ha de requerir especial atención al aplicarla en la población con síndrome de Down. Y no es menos importante otra consideración: el aislamiento social que experimentan numerosas personas con riesgo en general, y eso incluye de modo particular a las personas con síndrome de Down. Estas personas dependen con frecuencia de horarios/programas regulares que, al ser interrumpidos, alteran sus reacciones mentales. Consiguientemente habrán de aplicarse intervenciones que eviten el aislamiento social en esta población vulnerable.

Todo este cuadro, tan complejo, exige que nos reorganicemos sin demora ante la eventualidad de que pueda aparecer una futura pandemia, con el fin de que preparemos las soluciones que se deban aplicar, con la experiencia acumulada, para atender debidamente a las poblaciones vulnerables, como es la del síndrome de Down; entre ellas, las intervenciones para reducir los efectos sociales negativos debidos al aislamiento prolongado y a al aumento de los periodos de hospitalización.

Preparándose para futuras pandemias

Las pandemias futuras plantean un riesgo similar o incluso superior para esta población susceptible. Una de las conclusiones evidentes es la necesidad de incrementar la preparación frente a futuras pandemias en las personas con síndrome de Down, a la luz de su mayor y específica susceptibilidad. Se puede conseguir una mejor preparación en lo que se refiere al estilo de vida, práctica médica e investigación básica si se organiza una red internacional de expertos en campos diversos, como son la inmunología, la epidemiología, la neurología y la sociología.. Teniendo esto en cuenta, la Trisomy 21 Research Society has establecido un grupo de trabajo COVID-19 y un grupo de personas interesadas que representen a las principales organizaciones síndrome de Down en Europa, Estados Unidos y otros países.

Es una llamada a la necesidad de formular las etapas a seguir para incrementar la preparación ante posibles pandemias por parte de las familias y los médicos. Estas etapas se concretan en:

  1. Establecer una base de datos mundial específica para el síndrome de Down sobre síntomas relacionados con pandemias, hospitalizaciones y respuesta al tratamiento. Esta base de datos permitirá, casi en tiempo real, comprender la susceptibilidad específica de los individuos a la pandemia, y podría utilizarse y asociarse con las actuales iniciativas de seguimiento.
  2. Organizar redes sociales virtuales que puedan ser activadas durante una pandemia con el fin de apoyar a los cuidadores y los sistemas sociales. Estas redes pueden ayudar a reducir los efectos adversos del aislamiento social durante la pandemia.
  3. Promover cambios sanos en los estilos de vida. Por ejemplo: reducir los índices de obesidad.
  4. Reducir los factores generales de riesgo. Por ejemplo, en COVID-19 las correctas prácticas médicas incluyen: (i) mejorar la salud pulmonar a base de reducir las infecciones respiratorias crónicas/recurrentes, mediante vacunaciones de influenza y neumococo, (ii) rastrear la presencia de apneas del sueño y tratarlas, así como otros factores que contribuyan a problemas de aspiración , (iii) responder pronto a los signos de infección pulmonar para reducir el riesgo de COVID-19, y (iv) aumentar la vigilancia y protección de las personas con alto riesgo, especialmente si ya tienen signos de enfermedad de Alzheimer.
  5. Confirmar el aumento de riesgo de infección y presentación en las personas con síndrome de Down, cuando se ven afectadas COVID-19 y futuras pandemias.
  6. Estudiar las consecuencias clínicas después de COVID-19 y la respuesta al tratamiento. Han de considerarse las secuelas a largo plazo tras la recuperación de COVID-19 aguda, con el fin de comprender la necesidad de un tratamiento a largo plazo en el contexto de una peor respuesta inmunológica.
  7. Antes de una inmunización generalizada, confirmar si la respuesta a las vacunas frente a COVID-19 en las personas con síndrome de Down es similar a la de la población general.

La implementación de estas etapas constituye un real apoyo para que la respuesta a futuras pandemias sea más eficaz, y no sólo pensando en las personas con síndrome de Down sino en sus familias, sus cuidadores y sus médicos. Esto ofrece una red de seguridad muy necesaria para una población tan particular y vulnerable.

Comentario. El artículo analiza de manera condensada las diversas peculiaridades, biológicas y psicológicas, que presenta el síndrome de Down a la hora de enfrentarse ante una pandemia como la provocada por el virus SARS-CoV-2, en un ejercicio de previsión para el futuro. La pandemia ha modificado sustancialmente aspectos críticos en la vida personal y social de los ciudadanos. Es preciso, por tanto, aprender de la experiencia acumulada para proteger a una población que exige una particular atención en razón de sus intrínsecas características.