DownMediaAlert ― Agosto 2022 (2), N. 45

Enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down: algo más que amiloide
Traducción completa al español del artículo presentado en el N. 44 de DownMediaAlert con el título: 6. Algo más que el amiloide: la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down, otras contribuciones.
Alessandra C. Martini, Thomas J Gross, Elizabeth Head, Mark Mapstone*
Beyond amyloid: Immune, cerebrovascular, and metabolic contributions to Alzheimer disease in people with Down syndrome
Neuron 110, July 6, 2022. https://doi.org/10.1016

*Department of Neurology, University of California, Irvine, Irvine, CA 92697, USA. Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.

 

Resumen

Las personas con síndrome de Down (SD) tienen mayor riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer (EA), probablemente debido a las predisposiciones genéticas derivadas de la trisomía 21. Estas predisponen incluyen necesariamente la triplicación del gen de la proteína precursora de amiloide (APP), pero también de otros genes del cromosoma 21 que aportan riesgo directamente o a través de sus interacciones con genes de otros cromosomas. Analizamos los datos que demuestran que múltiples genes del cromosoma 21 están relacionados con la disfunción metabólica propia del SD. Las vías que se ven disreguladas como consecuencia, abarcan al sistema inmune, que lleva a la inflamación crónica; el sistema cerebrovascular que lleva a la perturbación de la barrera hematoencefálica (BHE); y el metabolismo energético celular, que promueve el estrés oxidativo. Combinados, todos estos trastornos pueden producir un estado biológico precario que, en presencia del amiloide acumulado, desencadene la cascada patofisiológica de la EA en las personas con SD. Lo trascendental es que los instrumentos conductores que dirigen esta disfunción pueden convertirse en las dianas de futuros ensayos clínicos sobre intervenciones de tipo farmacéutico o de estilos de vida.

La primera alusión a que existiera una asociación entre el síndrome de Down (SD) y la enfermedad de Alzheimer (EA) fue propuesta en 1876 por John Fraser y Arthur Mitchell (Fraser y Mitchell, 1876), décadas antes de que Alois Alzheimer (1906) describiera la enfermedad de Alzheimer. La evidencia para esta asociación se hizo más fuerte cuando George Jervis (1948) describió la presencia de placas seniles en tres jóvenes adultos “mongoloides”. En 1987 se describió que un gen asociado al desarrollo de la EA familiar se encontraba en el cromosoma 21 (Goldgaber et al., 1987; Gienner y Wong, 1984). La caracterización del cDNA codificador del amiloide cerebral tuvo lugar en 1987 (Goldgaber et al., 1987; St George-Hyslop et al., 1987). En el año 2000, se consiguió la secuenciación completa y ello aceleró la investigación sobre el SD (Gardiner y Davisson, 2000; Hattori et al., 2000). Los recientes avances en medicina y nuestra comprensión de los factores asociados con este síndrome han mejorado significativamente la calidad de vida y ampliado la esperanza de vida de las personas con SD, desde 12 años en 1949 a más de 60 en la actualidad (de Graaf et al., 2017b; Penrose, 1949). Sin embargo, ya que el aumento de la edad es el factor de riesgo más potente para la aparición de la EA, lo que se ha visto es un aumento en la prevalencia de EA en el SD (SD-EA). La sobreexpresión del gen APP (proteína precursora de β-amiloide) perteneciente al cromosoma 21 ocasiona un aumento en la producción de β-amiloide (Aβ) que es probablemente una de las principales causas del aumento de riesgo de EA en esta población (Doran et al., 2017; Prasher et al., 1998). Las personas con SD muestran biomarcadores en sangre y líquido cefalorraquídeo (LCR) que concuerdan con las observaciones descritas tanto en la EA familiar autosómica dominante (ADAD) como en la EA esporádica de inicio tardío (LOAD). El estudio de la EA en las personas con SD tiene la especial ventaja de ofrecer un patrón característico relacionado con la edad de una neuropatología que va surgiendo e iniciándose en la niñez, y de ese modo nos permite investigar la aparición temprana de la disfunción que aparece en vías específicas que pueden contribuir a la patogenia de la EA. Estas modificaciones podrían sugerir comparaciones entre la SD-EA y el envejecimiento anormal observado en la ADAD y LOAD. Sin embargo, a diferencia de estas otras poblaciones clínicas, la personas con SD muestran a lo largo de su vida patrones en el desarrollo cognitivo y neurobiológico diferentes de los observados en la población euploide.

Envejecimiento y duración de la vida

Las estadísticas de finales de los 90 sugerían que a partir de los 35 años, las tasas de mortalidad se duplicaban cada 6,4 años en la población con SD mientras en el resto de la población lo hacía cada 9,6 años (Strauss y Eyman, 1996). La media y mediana de edad de la muerte ha aumentado significativamente 3,75 veces en los últimos 40 años (Presson et al., 2013). Esta estadística sigue mejorando, estimándose en 2010 que el 28% de personas con SD viven más de 40 años, en comparación con el 4% en los 1959 (de Graaf et al., 2017b). Unos estilos de vida más ricos en su globalidad, el tratamiento de las comorbilidades acompañantes y la mejor atención médica a los niños y adultos con SD son responsables de esta ampliación en la duración de su vida así como de su calidad (Bittles et al., 2007; Glasson et al., 2002). De hecho, el número de personas con SD mayores de 40 años sigue aumentando rápidamente (de Graaf et al., 2017a, 2017b, 2021). Por tanto, en las próximas décadas habrá una creciente necesidad de abordar los temas de salud asociados a la edad y, en particular, el desarrollo de la EA en esta población vulnerable.

Aunque todas las personas con SD con trisomía 21 completa muestran una neuropatología propia de la EA para la edad de 40 años, hay aproximadamente un retraso de unos 10 años, como media, hasta que aparecen los rasgos clínicos de la demencia (entre 53 y 55 años) (Fortea et al., 2020; Sinai et al., 2018). Y es de notar que existe un subgrupo de personas con SD, entre un 10 y 15%, que alcanzan más de 60 años sin signos de demencia (Fortea et al., 2020; Schupf y Segievsky, 2002; Sinai et al., 2018). Existe un gran interés por identificar los factores que influyen sobre el comienzo de la demencia clínica porque estos modificadores pueden ser dianas para las intervenciones farmacológicas o en las de estilos de vida (Karmiloff-Smith et al., 2016). Las personas con SD tienen mayor prevalencia de varias patologías corrientes, como son el hipotiroidismo, el alto IMC/obesidad, el colesterol alto, la apnea de sueño y otros trastornos de sueño (Cody et al., 2020), y trastornos metabólicos como es la diabetes, patologías que se sabe que afectan el riesgo de EA y demencia en la población general (Capone et al., 2018, 2020; Tsou et al., 2020). A la inversa, hay factores de protección que históricamente han sido poco apreciados (Alic et al., 2021). Por ejemplo, las personas con SD muestran tasas menores de hipertensión y de aterosclerosis (Draheim et al., 2002; 2010; Murdoch et al., 1977), que contribuyen de forma típica a la disfunción cerebrovascular y la consiguiente vulnerabilidad en un envejecimiento patológico. Nosotros y otros autores proponemos que son múltiples las etiologías que predisponen a las personas con SD a tener un aumento de riesgo que puede estar mediado, en parte, por una disfunción metabólica sistémica que incluye la dishomeostasis del sistema inmune, la inflamación, la patología cerebrovascular y los déficit metabólicos celulares, tal como se esquematiza en la figura 1.

Figure 1. Sistemas y mecanismos que se encuentran alterados en el síndrome de Down y conducen hacia el SD-EA.
Genes relacionados con el sistema inmune y el metabolismo codificados en el cromosoma 21 pueden derivar hacia (y potencialmente explicar) las alteraciones en la expresión y función de células y mediadores en el SD. Las alteraciones en el sistema inmune innato y adaptado, y la respuesta inflamatoria se ven compendiadas en a) una glándula tímica más pequeña e hipocelular; b) alteraciones en el número de linfocitos B y T; c) aumento en la propensión a padecer enfermedades autoinmunes; d) cambios en la función y recuento de las células citotóxicas naturales (NK); e) sobreexpresión de citoquinas inflamatorias; aumento de C1q en el cerebro y déficit de factores complementarios en la sangre; f) cambios en el fenotipo de células esenciales como son la microglía y los astrocitos. En el sistema vascular, la angiopatía amiloide cerebral es un componente crítico en la patogenia de la EA y aparece frecuentemente en las personas con SD. Sus consecuencias pueden consistir en la alteración de la barrera hematoencefálica y de la unidad neurovascular. La disregulación de la señalización de la  insulina y del metabolismo de la glucosa son hechos que se observan tempranamente en el desarrollo de la SD-EA. Por último, la disfunción materna de las mitocondrias, la dishomeostasis de los radicales libres de oxígeno y los factores de riesgo dismetabólico, representados por el aumento de triglicéridos, colesterol y adiposidad, pueden promover también el desarrollo de la EA en el SD

Contribuciones del sistema inmunitario y de la inflamación

1. Sistema inmunitario

Ya durante el desarrollo fetal se aprecia una disregulación del sistema inmunitario en el SD. Por consiguiente, las personas son muy susceptibles de desarrollar ciertas alteraciones en su salud que incluyen las enfermedades autoinmunes, trastornos hematológicos y autoinmunes de la piel entre otras (Aversa et al., 2015; Ram y Chinen, 2011; Verstegen y Klusters, 2020). De manera importante, destaca el alto riesgo de enfermedades infecciosas, especialmente del tracto respiratorio (Bloemers et al., 2010a; Chan et al., 2017), que cursan por lo general con un aumento de las tasas de hospitalización y mortalidad (Beckhaus y Castro-Rodríguez, 2018; Pérez-Padilla et al., 2010). En el cromosoma 21 se encuentran varios genes relacionados con la inmunidad, como son ITGβ2, IFNAR1, IFNGR2, ICOSL, AIRE, etc., lo que hace sugerir que exista una alteración en la expresión y la función de las células inmunes especializadas y mediadores en el SD (Satgé y Seidel, 2018; Wilcock y Griffin, 2013), parecido a lo que se observa en el envejecimiento de la población general.

Las diferencias en los parámetros inmunitarios que muestran las personas con SD pueden afectar tanto a la inmunidad innata como a la adquirida (Aiello et al., 2019; Fulop et al., 2017; Gensous et al., 2020; Goronzy y Weyand, 2019; Huggard et al., 2020). El timo es un órgano especializado en la maduración de las células T. Los linfocitos T, divididos en células CD4⁺ y CD8⁺, son componentes clave de  del sistema inmune adquirido (Germain, 2002; Laidlaw et al., 2016). En el SD, se sabe que el timo es más pequeño, hipocelular y tiene una reducción de timocitos maduros (Murphy y Epstein, 1990, 1992), mientras que en la periferia, el menor número de linfocitos y células T reguladoras (Tregs) podrían aumentar la propensión a las enfermedades autoinmunes (de Hingh et al., 2005; Marcovecchio et al., 2019). Se ha descrito en el SD la reducción en el número de las células T CD4⁺ circulantes, la inversión de la relación CD4⁺/CD8⁺, y trastornos en otras subpoblaciones de células T (Barrena et al., 1993; Cossarizza et al., 1990; Guazzarotti et al., 2009; Pellegrini et al., 2012). Más recientemente, se ha descrito en adultos con SD una mayor expresión de marcadores de activación y envejecimiento de las células T CD8⁺, junto con un aumento en la diferenciación de las células CD4⁺ e hiperproducción de citoquinas relacionadas con la autoinmunidad (Araya et al., 2019; Schoch et al.,2017). Ante la presentación de antígenos, los linfocitos B proliferan, se diferencian y producen los anticuerpos de defensa, al tiempo que retienen la memoria para reaccionar de nuevo rápidamente ante la siguiente exposición de esos mismos antígenos. Los adultos con SD muestran niveles mayores de colonias de células B diferenciadas en asociación con la inflamación y autoinmunidad (Waugh et al., 2019). En general, en el SD existe una reducción en el número de células B circulantes, particularmente durante la juventud, si bien existen diferencias en sus niveles entre los diversos trabajos, que pueden estar relacionadas  con las diferencias en el tamaño de las cohortes estudiadas (Casetti et al., 2015; Cetiner et al., 2020; Dieydonne et al., 2020; Farroni et al., 2018; Verstegen et al., 2014). En conjunto, la disregulación inmunitaria global, la reducción en células B de memoria y los cambios en las inmunoglobulinas pueden afectar directamente la respuesta de las personas con SD a las vacunaciones (Carsetti et al., 2015; Valentini et al., 2015) y deslizarse hacia unos resultados peores provocados por infecciones virales, incluidas las causadas por SARS-CoV2 (COVID-19) (De Toma y Dierssen, 2021; Espinosa, 2020; Huls et al, 2021; Illouz et al., 2021).

Recientemente, se han descrito alteraciones en la homeostasis del hierro vinculadas al aumento de la expresión de citoquinas y de la hormona hepcidina en personas con SD-EA, que sugieren mecanismos compartidos entre el aumento de la susceptibilidad a las infecciones y la neurodegeneración (Raha et al., 2021). Los cambios en el sistema inmune innato concuerdan con la disregulación inmune global en el SD. Los estudios recientes sugieren que las personas con síndrome de Down tiene un recuento menor de granulocitos, de células dendríticas mieloides (Bloemers et al., 2010b) y un aumento de los monocitos inflamatorios (Waugh et al., 2019). Los estudios sobre las células citotóxicas (killer, NK) son contradictorios pero tienden a demostrar que aumentan en niños y adolescentes con SD (Cetiner et al., 2010; Schoch et al., 2017), y se acompañan de hiperreactividad al interferón-α (IFN-α) en los adultos (Waugh et al., 2019), y una poco  eficiente e ineficaz presencia de células NK (Bloemers et al., 2010b; de Hingh et al., 2005).

b. Neuroinflamación

Está directamente asociada al envejecimiento y el desarrollo de la EA, y algunos de los mecanismos que actúan en las personas con SD implican la activación de la vía del complemento, la liberación de citoquinas y las alteraciones de las células gliales, entre otras. El fenotipo inflamatorio de las personas con SD difiere del de los controles neurotípicos de la misma edad y refleja un incremento en la expresión de genes proinflamatorios (Wilcock et al., 2015). La expresión de citoquinas a lo largo de la vida es específica para cada expresión del cerebro y, con respecto a algunos de sus mediadores específicos, se encuentran exacerbados antes de aparezca la patología  propia de la EA (Flores-Aguilar et al., 2020; Iulita et al., 2016). Los marcadores inflamatorios medidos en el plasma muestran una fuerte regulación al alza de las citoquinas proinflamatorias en las personas con SD-EA en comparación con las personas que no tienen EA (Petersen et al., 2020). En los cerebros de las personas con SD-EA, hay un aumento de C1q, el factor inicial de la clásica vía del complemento, a la que se ve constantemente asociada a las placas compactas de Aβ (Head et al., 2002; Stolzner et al., 2000). Y lo que es más interesante, el análisis proteómico de la sangre sugiere un deficiencia global del factor de complemento en las personas con SD (Sullivan et al., 2017).

Las células gliales, incluidos los astrocitos y la microglía, están críticamente implicadas en el desarrollo de la EA, en el que juegan específicamente su papel modulador de los procesos neuroinflamatorios. La proteína B fijadora de calcio S100 (S100β) se encuentra principalmente en los astrocitos, y promueve el desarrollo adecuado del SNC al tiempo que exhibe también actividad tipo-citoquina. En las personas con SD la sobreexpresión del gen S100β en el cromosoma 21, que ocasiona un aumento en el número de astrocitos S100β-positivos, puede tener consecuencias negativas en relación con el declive cognitivo asociado a la edad (Griffin et al., 1989). En estudios in vitro, los astrocitos SD generan mayores niveles de especies de oxígeno reactivo (ROS), con disminución de moléculas sinaptogénicas (Chen et al., 2014).

La astroglía obtenida de células madre pluripotentes inducidas SD puede también ocasionar déficits estructurales y funcionales en las neuronas que son cultivadas con ellas, específicamente una reducción global de la excitabilidad acompañada de un aumento de la actividad y densidad postsináptica (Mizuno et al., 2018). Sin embargo, se sabe que la disregulación de las funciones astrocíticas causa hiperexcitabilidad o promueve el desarrollo de epilepsia mediante múltiples y diferentes mecanismos (Verhoog et al., 2020), que es una comorbilidad importante en las personas con SD (Altuna et al., 2021). Esta anormal función de los astrocitos en las personas con SD puede reflejarse también en los estudios de imagen metabólicos del cerebro envejecido con SD, en donde se aprecia una reducción significativa de la relación N-acetil-aspartato (marcador de la salud neuronal)/mioinositol (marcador de inflamación) (NNA/MI) en los pacientes con SD-EA, en comparación con los controles euploides o con las personas con SD cognitivamente estables (Lin et al., 2016; Montal et al., 2021). La hexosa mio-inositol aumenta abundantemente  en los cerebros con SD envejecidos y puede indicar que hay aumento de la neuroinflamación glial (Huang et al., 1999). Sin embargo, es importante considerar que el gen que codifica la proteína transportadora de mio-inositol (SLC5A3) se encuentra en el cromosoma 21, y debido a su triplicación, el mio-inositol puede verse sobreexpresado (Huang et al., 1999). Se ha implicado también en la respuesta neuroinflamatoria de la persona con SD a la expresión de otros varios genes que no se encuentran en el cromosoma 21. Por ejemplo, los astrocitos reactivos que rodean a las placas de Aβ en el hipocampo de las personas con SD muestran un aumento en la expresión de STARD1 implicado en el tráfico del colesterol intracelular (Arenas et al., 2020). La proteína acídica fibrilar glial (GFAP), otra importante proteína astrocítica, permanece estable en el plasma de las personas con SD hasta el final de la década de los 40, y después se eleva gradualmente con la edad (Hendrix et al., 2021). Tomados todos estos datos en su conjunto, se puede sugerir que la neuroinflamación asociada a la glía en el SD guarda relación, al menos en parte, con la triplicación y sobreexpresión de algunos genes presentes en el cromosoma 21 y a sus interacciones trans-génicas.

El análisis en un solo núcleo en el cerebro EA de personas neurotípicas sugiere la existencia de una firma transcriptómica especial relacionada con la microglía en esta enfermedad (Olah et al., 2020). Aunque han de completarse todavía estudios similares en los cerebros SD, los fenotipos morfológicos en la microglía del SD y la SD-EA se superponen a los de la EA, pero pueden también mostrar rasgos especiales. Por ejemplo, en la SD-EA hay un desplazamiento hacia la presencia de un número mayor de células microgliales distróficas (en proceso de muerte) y con forma de bastoncito (inflamación crónica), lo que sugiere que, conforme la persona con SD envejece, su microglía sufre un proceso de cambios (Flores-Aguilar et al.,2020; Martini et al., 2020). Los niveles del receptor desencadenante expresado en las células mieloides 2 (TREM2), que está implicado también en la función y homeostasis gliales, están elevados en los jóvenes adultos con SD (Raja-Chowdhury et al., 2018) y declinan con la edad (Weber et al., 2020). Los polimorfismos en el gen TREM2 que codifica TREM2 están asociados a un mayor riesgo de EA (Ulland y Colonna, 2018). Combinando los datos, surge importante la evidencia de que existe neuroinflamación en el SD que está exacerbada en la patología EA, y que la neuroinflamación presenta patrones comunes y diferentes cuando se compara con la EA de la población general.

Hay todo un conjunto de observaciones que sugieren la existencia de una relación intrínseca entre la alteración del metabolismo energético neuronal, la inflamación y la deposición de Aβ (para una revisión completa, v. Kapogiannis y Mattson, 2011; Yan et al., 2020). En las neuronas de hipocampo, la hiperinsulinemia dirige una regulación al alza de los genes que actúan hacia las vías inflamatoria e inmune, mientras que regulan a la baja los genes de señalización de insulina. Estos cambios provocan una disminución de la función mitocondrial y el bloqueo en la utilización de la glucosa (Wu et al., 2008; Blalock et al., 2010). Además, Aβ puede activar también las células microgliales y cambiar su metabolismo hacia la glicolisis aeróbica en un modelo transgénico de ratón (Baik et al., 2019). Los cambios relacionados con la edad que aparecen en el sistema inmune de las personas con SD se dan en un relativamente menor espacio de tiempo y a edades más tempranas que en la población neurotípica. Estos factores contribuyen a que aparezca una marca neuroinflamatoria específica, que es propia de las personas con SD, en coherencia con la noción del SD como una condición “progeroide segmentaria” dentro del envejecimiento biológicamente acelerado. A causa de su particular metabolismo dentro del SNC y sus papeles para dirigir la neuroinflamación, los cambios “inmunometabólicos” que implican a la glía reactiva y activada podrían vincular las perspectivas inmunológicas con las bioquímicas en la SD-EA, que son analizadas independientemente en esta revisión (Bernier et al., 2020; Chausse et al., 2021; Muri y Kopf, 2021; Price et al., 2021). Esta dinámica dismetabólica podría extenderse, no obstante,  en dirección distal a partir del SNC, para incluir también a las células periféricas de la inmunidad y procesos asociados en la EA (Gate et al., 2020; Runtsch et al., 2021; Town et al., 2005).

La neuroinflamación en las personas con SD puede ser dirigida en parte por la genética, pero puede también, como analizaremos a continuación, ser consecuencia de la patología cerebrovascular con la consiguiente salida de proteínas séricas hacia el cerebro.

Patología cerebrovascular en el SD

La angiopatía amiloide cerebral (CAA), una deposición progresiva de Aβ en las paredes de los vasos leptomeníngeos y corticales, contribuye de forma importante a la patogenia de la EA y aparece en casi el 50% de los casos de la EA esporádica (Jäeckel et al., 2022). La CAA puede provocar micro y macrohemorragias (Thal et al., 2003, 2008; Vinters, 1987). Los adultos con SD, especialmente los mayores de 55 años, presentan de forma constante una CAA importante (Belza y Urich, 1986; Head et al., 2017; Mann et al., 2018). En esta población, el aumento de edad va fuertemente asociada a un aumento en la intensidad de la CAA (Head et al., 2017), y sus posibles consecuencias incluyen la disfunción vascular y las alteraciones en la barrera hematoencefálica, entre otras, que pueden contribuir a un inicio más temprano de la demencia.

Curiosamente, las personas con SD tienen una prevalencia baja en los factores sistémicos de riesgo vascular (p. ej., hipertensión), y bajo riesgo de hemorragia intracerebral, a pesar de su alta prevalencia en obesidad y apneas del sueño (que pueden ocasionar una enfermedad vascular), lo que sugiere que algunos genes del cromosoma 21 y otros factores pueden comportarse como protectores (Buss et al., 2016; Morrison et al., 1996; Rodrigues et al., 2011). Algunas de las comorbilidades asociadas a la enfermedad cerebrovascular o a su protección en el SD incluyen la aterosclerosis y la enfermedad de Moyamoya, la hipertensión/hipotensión, la dislipidemia, la obesidad y la apnea del sueño, entre otras que serán analizadas en breve (para sus revisiones completas, v. Carmona-Iragui et al., 2019; Wilcock et al., 2016). La patología cerebrovascular en los cerebros de las personas con SD pueden también desencadenar la neuroinflamación. En el estudio de Wilcock et al. (2015), había una elevación significativamente aumentada de los factores proinflamatorios CHI3L3, IL-1RA, CD86 y TGF-β. Estos mediadores están típicamente asociados con la formación de inmunocomplejos (Edwards et al, 2006; Sudduth et al., 2013), y eso sugiere que el escape o pérdida vascular termina en una extravasación de proteínas del suero hacia el cerebro, provocando activación de la microglía lo que, a su vez, puede asociarse a un estrés metabólico. La unidad neurovascular ―la unión de células endoteliales, pericitos, astrocitos, neuronas y células vasculares de músculo liso―  requiere adaptaciones metabólicas continuas para acomodar el flujo de la sangre cerebral y los aportes metabólicos. Según avanzan los procesos de envejecimiento, el acoplamiento o unidad neurovascular y la BHE pueden verse progresivamente alterados, afectando directamente a la salud cerebrovascular. Estas y otras alteraciones podrían contribuir a un inicio de demencia más temprano en la población con SD, y parecidas líneas de investigación podrían ser muy productivas para entender mejor la patobiología asociada a la SD-EA de una manera más amplia, más allá de la propia amiloidosis. Es importante reconocer que amiloidosis cortical y bioenergética pueden coexistir, sometidas a las tensiones  metabólicamente dishomeostáticas      para provocar la EA (Agrawal et al., 2020; Wilkins y Swerdlow, 2017).

La “diabetes tipo 3” y el metabolismo lipídico en el SD y la EA

Se ha descrito recientemente a la EA como “diabetes tipo 3”, y sirve este apelativo para destacar la importancia de las contribuciones metabólicas a sus dishomeostasis histopatológica, molecular y bioquímica (de la Monte, 2014, 2019; de la Monte et al., 2019; Kandimalia et al., 2017; Stanly et al., 2016). Junto a la disregulación del propio metabolismo de la glucosa, los recientes estudios demuestran también una señalización anormal de la insulina en el desarrollo de la SD-EA (Tramutola et al., 2020).  Esto acompaña a una aparición de comienzo temprano, desproporcionadamente elevada, de diabetes tipo 1 en las personas con SD (Aitken et al., 2013; Gillespie et al., 2006; Mortimer y Gillespie, 2020).  En cambio, la diabetes tipo 2 parece ser menos frecuente que en la población general (Esbensen, 2010; Jorgenssen et al., 2019), a pesar de que el estilo de vida sedentario, dismetabólico, es un riesgo en el envejecimiento (Agiovlasitis et al., 2020; Pape et al., 2021).

Un rasgo temprano de la diabetes es la resistencia a la insulina (IR), ampliamente estudiada en el músculo y otros tejidos. Los estudios recientes han demostrado que la IR en el cerebro de los individuos neurotípicos emparejados por su estado de diabetes estaba asociada con la neuropatología de la EA y la función cognitiva (Arvanitakis et al., 2020). Dado que la diabetes puede causar complicaciones vasculares en muchos órganos, no es sorprendente que los infartos cerebrales muestren una asociación con la diabetes y la IR, y que la IR en la periferia guarde relación con la enfermedad cerebrovascular (Lee et al., 2016). Recientemente, se ha descrito una asociación entre la IR y la enfermedad cerebrovascular observada post mortem en cerebros humanos neurotípicos, un hallazgo que vincula el metabolismo y la función cerebral (Arvanitakis et al., 20121). Además, en los pacientes con EA, se han encontrado microhemorragias relacionadas con la CAA junto con atrofia de la sustancia gris e hipometabolismo de la glucosa, en correlación positiva con la función cognitiva (Samuraki et al., 2015). En el SD, la IR cerebral se desarrolla tempranamente, en asociación con defectos mitocondriales y pérdida de proteínas sinápticas, todo lo cual puede promover el desarrollo de EA (Barone, 2022; Tramutola et al., 2020), aunque todavía se necesitan más datos para reconocer la implicación en la enfermedad cerebrovascular.

Lo más sorprendente es que en las personas con SD aparecen factores de riesgo dismetabólico, incluida la elevación de triglicéridos, colesterol total y adiposidad central, más frecuentemente a pesar de que la tasa de patología cardiovascular e hipertensión es más baja (Draheim et al., 2020; Wiseman et al., 2015; Zigman et al., 2007). Esta desconexión entre los rasgos metabólicos y vasculares en el SD contrasta con la concordancia típica del riesgo dismetabólico y vascular que se observa en la población neurotípica, en la que estos factores en ausencia de una neuropatología EA pueden contribuir al declive cognitivo. Infartos y demencia vascular son relativamente raros en la SD-EA en comparación con la LOAD (Wiseman et al., 2015).

Metabolismo cerebral de la glucosa – una medida de la disfunción metabólica

El conocimiento del metabolismo cerebral de la glucosa puede ayudar a profundizar en la disfunción metabólica del cerebro relacionada con la EA en las personas con SD. Numerosos estudios han revelado niveles más altos del metabolismo de la glucosa, medidos por el PET con fluorodesoxiglucosa (FDG) en adultos jóvenes  no demenciados con SD (Azari et al., 1994; Cutler, 1986; Haier et al., 2003; Lengyel et al., 2006; Matthews et al., 2016; Schwartz et al., 1983), en comparación con adultos neurotípicos de la misma edad (Schapiro et al., 1992). La mayoría de estos estudios muestran un aumento del metabolismo de la glucosa en las cortezas prefrontal, sensomotora y temporal inferior/entorrinal, y en el tálamo. Haier et al. (2008) muestran también que el aumento del metabolismo de la glucosa está asociado con una disminución del volumen de sustancia gris en la corteza temporal (parahipocampo/hipocampo), lo que sugiere  que el hipermetabolismo en adultos no demenciados con SD puede ser una respuesta compensatoria a la pérdida de neuronas (Haier et al., 2008). Sin embargo, conforme va apareciendo el declive cognitivo y la demencia, los estudios de FDG-PET indican de forma constante una pérdida del metabolismo de la glucosa, especialmente en las regiones posteriores del cerebro, que incluyen la corteza cingulada posterior, el hipocampo, corteza parietal y temporal (Azari et al., 1994; Cutler, 1986; Heal et al., 2018; Lao et al., 2018; Matthews et al., 2016; Neale et al., 2018; Rafii et al., 2015, 2017; Sabbagh et al., 2015; Schapiro et al., 1992; Schwartz et al., 1983; Zammit et al., 2020).

Muchos estudios han demostrado ahora que existe un vínculo entre las regiones cerebrales en donde el metabolismo de la glucosa declina con la edad y la aparición de la patología EA. Concretamente, la reducción del metabolismo de la glucosa en adultos mayores con SD y demencia va asociada a la disminución de los volúmenes corticales (Matthews et al.,2016), aumento de la fijación PET de amiloide (Lao et al., 2018; Matthews et al., 2016), y aumento de la fijación PET de tau (Rafii et al., 2017). Una excepción a la correlación negativa entre acumulación de amiloide y metabolismo es el putamen, que se ve afectado tempranamente durante el envejecimiento en el SD, en donde la mayor fijación de amiloide se acompaña de un mayor metabolismo de la glucosa (Zammit et al., 2020). Este hallazgo se corresponde con estudios recientes con PET en personas con SD, que sugieren que las regiones subcorticales estriatales acumulan tempranamente de manera desproporcionada amiloide, como ocurre en la ADAD pero no en la LOAD (Cohen et al., 2018). Estudios recientes de Fortea et al. (2021) sugieren además que la presencia del alelo APOE4, uno de los factores de mayor riesgo para la AE, traslada el hipometabolismo de la glucosa hacia edades más jóvenes (Bejanin et al., 2021).

Analizado de forma crítica, el trastorno en el metabolismo de la glucosa observado en la SD-EA (Haier et al., 2003; Zammit et al., 2020) podría reflejar algo más que simplemente la neurodegeneración sola, en contrate con algunas interpretaciones iniciales que han prevalecido sobre el hipometabolismo de la glucosa en la EA esporádica (Jack et al., 2018; Jagust, 2018). Debe ser examinada esta posibilidad con detalle en la SD-EA; no obstante, los datos disponibles sugieren que este es el caso en la LOAD euploide, esporádica. Concretamente, los cambios asociados a la EA en el metabolismo cortical de la glucosa impactan al metabolismo neocortical por la vía de la glicolisis aerobia y la asociada biosíntesis (específica en primates y quizá en humanos) (Bauernfeid y Babbitt, 2014; Bauernfeid et al., 2014; Goyal et al., 2020; Terada et al., 2020, 2021; Vlassenko et al., 2010, 2018). Estos cambios asociados a la EA son también dinámicamente hipo- e hipermetabólicos según avanza el declive cognitivo (Ashraf et al., 2015; Corriveau-Lecavalier et al., 2019; Dickerson et al., 2015), ahorra (si no favorece) el metabolismo cetónico (Castellano et al., 2015, 2019; Croteau et al., 2018; Cunnane et al., 2020), y aparece en los tractos de sustancia blanca, además de en los cuerpos celulares de las neuronas, sujetos en último término a la degeneración (Roy et al., 2020).

Recientes estudios de neuroimagen que señalan de forma directa a un marcador de densidad sináptica/ neurodegenerativo sináptico que es la glicoproteína 2A de la vesícula sináptica (SV2A), sugieren que el hipometabolismo de la glucosa en la LOAD no corresponde directamente a una neurodegeneración. En un estudio, la neocorteza, pero no los lóbulos temporales mediales, mostraron déficits metabólicos de la glucosa que estaban por encima de los que corresponderían a sólo la neurodegeneración (Chen et al., 2021). Nuevos estudios tendrán que abordar si pueden observarse similares disociaciones neurometabólicas entre regiones en los comienzos de la SD-EA, especialmente en lo que se refiere a los patrones complejos de cambio dinámico y de homeostasis, y no el dismetabolismo asociado a la propia y franca atrofia cortical.

¿Cómo contribuye la trisomía 21 a la disfunción metabólica en la SD-EA, más allá del papel del APP?

La sobreexpresión genética del gen APP explica la abundante amiloidosis cortical que se aprecia en a lo largo del envejecimiento de los adultos con SD. Esta sobreexpresión puede precipitar las proteopatías de ella derivadas (p. ej., las placas neuríticas Aβ y los ovillos neurofibrilares), la neurodegeneración y los déficit cognitivos según van envejeciendo (Doran et al., 2017; Head et al., 2012, Loot y Head, 2005; Teller et al., 1996). En apoyo de la importancia de la dosis génica APP, dos estudios de casos han descrito la protección cognitiva en adultos ancianos con SD que poseían, sin embargo, una sola copia euploide de APP (Doran et al., 2017; Praser et al., 1998). Es interesante que resultados recientes discutan si la sobreabundancia de producción de APP sea suficiente por sí sola para iniciar y dirigir el declive cognitivo en la SD-EA (Ovchinnikov et al., 2018; Wiseman et al., 2018), basándose en los estudios sobre modelos de ratón en el SD e iPSCs derivados de personas con SD.  La evidencia de un envejecimiento cognitivo saludable, significando con ello la falta de declive en las capacidades cognitivas y funcionales que definen la demencia, en las personas con SD es limitada, aunque se ha descrito un caso con trisomía 21 completa, sin mosaicismo, basado en la monitorización cognitiva sin evaluación de biomarcadores (Krinsky-McHale et al., 2008)[1]. Por tanto, aunque es fuerte la evidencia que favorece la tesis de que la sobreexpresión de APP en las personas mayores con SD dirige la aparición de la EA, será importante considerar otros mecanismos y genes que contribuyan de manera adicional.

De los aproximadamente 284 genes codificadores de proteínas y pseudo-genes en el cromosoma 21 (Gardiner y Davisson, 2000; Hattori et al. 2000), varios están directa o indirectamente implicados en procesos metabólicos. Dentro de la región crítica (DSCR), están incluidos el gen hidrocarboxilasa sintetasa (HLCS) implicado en activar la conjugación de la biotina a las enzimas carboxilasa que metabolizan lípidos, proteínas y carbohidratos. Esta región del cromosoma 21 también codifica el gen fosfatidilinositol glicano ‘ancla’ biosíntesis clase P que participa en la formación de inositol-fosfolípido ‘ancla’, cuya disfunción ha sido vinculada a varios trastornos sanguíneos. En la misma región del cromosoma 21 se encuentra el gen codificador de la cistationina-beta-sintasa (CBS) que participa en las vías bioquímicas de la cistationina, transulfuración y folatos (Iacobazzi et al., 2014). Otros genes del cromosoma 21 fuera de la DSCR codifican componentes del metabolismo de la glucosa (PFKL, fosfofructokinasa tipo hepático; FAM3B, molécula señalizadora B que regula el metabolismo de FAM3) y metabolismo de lípidos (LIPI, lipasa 1; AGPAT3, 1-acilgicerol-3-fosfato O-acetiltransferasa 3), además de  genes de carácter redox (SOD1, superóxido dismutasa; GPX1P2, pseudogén glutatión peroxidasa 2). Tiene particular interés el hecho de que la PFKL regule la segunda de tres etapas enzimáticas limitadoras de la velocidad de la glicolisis, al catalizar la fosforilación de la fructosa-6-fructosa en fructosa¡-1,6-difosfato. Esta isoenzima expresada en hígado de la fosfofructokinasa es activa también en el cerebro. En el SD, el gen PFKL está sobreexpresado de manera constante en la típica relación de dos 3:2, y ha sido asociado de manera amplia al dismetabolismo de la glucosa en el SD (Bigl et al., 1996; Elson et al., 1992, 1994; Sims et al., 1987) .

Esta hiperproducción de fosfofructokinasa puede explicar también la más rápida tasa metabólica de la glucosa en el cerebro que se observa en los jóvenes con SD (Lengyel et al., 2006), pero siguen sin aclararse las razones por las que aparece hipometabolismo en los adultos mayores con SD tal como se ha descrito anteriormente, y especialmente en quienes tienen LOAD. Estas semejanzas en el dismetabolismo de la glucosa cerebral sugieren la presencia de una posible vía final común, y quizá como una función de contribuciones genéticas disociables dentro de las etiologías que predisponen a la EA. Los próximos estudios en esta población podrían considerar mecanísticamente cómo el desarrollo del declive cognitivo en la EA representa  tanto la incidencia de  “proteopatías progresivas con muchos agentes metabólicos”, como “un trastorno metabólico progresivo asociado a proteopatías” en el envejecimiento. En este sentido, la triplicación de APP podría modular directa o indirectamente varios genes interesantes y metabólicamente relevantes dentro del cromosoma 21 que sean posiblemente importantes en la patogenia de la EA.

El cromosoma 21 codifica también varios genes que pueden contribuir a la dishomeostasis de la insulina observada en la LOAD y la SD-EA, concretamente en cuanto se relacionan con el mayor riesgo de presentar la diabetes tipo 1 en el SD. Esto puede ocurrir por su efecto de aumentar indirectamente la penetrancia genética de los haplocitos del antígeno leucocitario genético (HLA) con riesgo en su conjunto para la diabetes tipo1 (Aitken et al., 2013; Gillespie et al., 2006; Labudova et al., 1999; Mortimer y Gillespie, 2020). Específicamente, el gen DSRC1, RCAN1 situado en el cromosoma 21, cuando está sobreexpresado en modelos de roedores, ha sido asociado con una disfunción mitocondrial de las células β pancreáticas, disminución de la síntesis de ATP, y bloqueo de la secreción de insulina estimulada por la glucosa, semejante a lo observado en las personas con SD, los cuales muestran también un aumento en los niveles de estrés oxidativo mediado por DSCR1 (Helguera et al., 2013; Peris et al., 2016). Queda por ver si estos mismos genes de riesgo o interacciones gen x gen moderan las trayectorias cognitivas en las personas mayores con SD. Esto incluye la consideración de la dishomeostasis de la insulina específicamente como inductor de EA en la SD-EA.

Dishomeostasis bioenergética: ¿Causa o consecuencia del SD y EA?

Puesto que el propio SD es raramente heredable, podría ocurrir que esos factores genéticos de los padres y esporádicamente heredables que dan lugar al nacimiento de una persona con SD guardaran también relación con los fenómenos propios de la EA en los padres (especialmente madres), y quizá en familiares más distantes. Existe algún apoyo para esta hipótesis de sobrerrepresentación conjunta de SD y LOAD dentro de estas familias (Petronis, 1999; v. también Berr et al., 1989). De este modo, la arquitectura genética y la biología de los sistemas asociados que subyacen en el riesgo de SD y EA quedan incompletamente consideradas en la LOAD y SD-EA, y son potencialmente disociables de los efectos propios de la dosis génica en la trisomía 21. La aneuploidía, en sí misma, casi ciertamente  contribuye directamente al declive cognitivo de las personas con SD debido a la expansión en el número de copias de genes como el APP. La sobreexpresión de los genes del cromosoma 21, propia de la trisomía, que termina en la neurodegeneración asociada a la edad, puede representar un segundo de novo insulto génico posterior a, o posiblemente recapitulando, una primera vulnerabilidad del desarrollo hacia el SD dentro de los gametos y los tejidos reproductivos que llevan a cabo la mitosis activa. Otra apremiante línea de evidencia que vincula el SD y la biología materna muestra que aumenta el riesgo de EA en madres de adultos con SD, particularmente las que tuvieron esos embarazos antes de los 35 años (Kline et al., 2000; Schupf et al., 2001). Esto representa una elevación de 4 a 5 veces en el riesgo de neurodegeneración por EA, comparada específicamente con madres de hijos neurotípicos, pero no con los padres (Schupf et al., 2001). También se ha vinculado la edad avanzada de la madre con la alteración en el envejecimiento cognitivo en mujeres y sus hijos cromosómicamente típicos (Mosconi et al., 2007, 2012, 2017; Rahman et al., 2020; Scheyer et al., 2018).

Otro mecanismo que podría vincular el riesgo de EA en madres y sus hijos con SD podría ser la disfunción mitocondrial que va asociada al envejecimiento anómalo. Existe una rica literatura que indica una dishomeostasis en las mitocondrias y la formación de radicales libres de oxígeno (Busciglio y Yankner, 1995; Coskun y Buscicglio, 2012; Lott, 2012; Pagano y Castello, 2012; Perluigi y Butterfield, 2012), que implica a los procesos metabólicos y bioenergéticos como conductores de una naciente vulnerabilidad cognitiva (Cunnane et al.,2020; Zilberter y Zilberter, 2017).En concordancia con esa heredabilidad compleja, esporádica, estos procesos bioenergéticos y metabólicos demuestran posibles efectos de impronta materna (Mosconi et al., 2010, 2011; Schupf et al., 1994; 2001). Schon et al. (2000) sugieren que el proceso bioenergéticamente demandante de la segregación cromosómica euploide  dentro de los ovocitos en desarrollo puede por sí mismo depender de la integridad de las mitocondrias y de los genomas mitocondriales propios de estas células reproductoras. Y esto concuerda con la hipótesis de que la EA que aparezca posteriormente puede recapitular de una forma mecanística ese potencial riesgo, heredable, de desarrollo temprano que predisponga hacia la EA. Estos mismos mecanismos  han sido considerados por Mosconi y sus colaboradores en la EA, en donde la historia familiar materna, pero no la paterna, de EA predispone a los individuos hacia una diversidad de riesgos biológicos asociados a la demencia (Mosconi et al., 2007, 2010, 2011, 2012). De manera crítica estos procesos en la progresión de EA van frecuentemente asociados a un dismetabolismo mitocondrial y bioenergético dentro de un anormal eje metabólico envejecimiento cerebral-periférico que abarca múltiples escalas de la biología de los sistemas (Astarita et al., 2010; Astarita y Pionelli, 2011; Bassendine et al., 2020; Camandola y Mattson, 2017; Demetrius y Driver, 2013; Folch et al., 2019; Ghosh et al., 2018; Kim Y Mooj-Jung, 2019; Morris et al., 2019; Neth y Craft, 2017; Peng et al., 2020; Qi et al.,2019; Raz y Daugherty, 2018; Wang et al., 2017). Este eje metabólico puede mediar de forma conjunta (1) acontecimientos embriológicos críticos en el desarrollo del SD, y (2) el riesgo genético esporádico para un envejecimiento anormal que concierne a la LOAD y a la SD-EA.

Semejante patrón de compleja y heredable variabilidad puede existir en el solapamiento entre SD, AD y síndrome metabólico. Concretamente, las madres diabéticas puede tener mayor riesgo de dar a luz bebés con SD (Narchi y Kulaylat, 1997; pero v. Martínez-Frías., 2002). En concordancia con el riesgo heredable mitocondrial y bioenergético para el SD y la SD-EA, los hallazgos intergeneracionales pueden sugerir también que el dismetabolismo podría provenir de un mayor riesgo esporádicamente heredable, disociable de, pero en predisposición hacia, la trisomía 21 durante el desarrollo embrionario temprano. De ser así, las madres, en especial las madres jóvenes de hijos con SD, podrían demostrar diferencias biológicas en comparación con los padres de niños euploides. Además, estas diferencias podrían anticipar y parecerse a cambios observados en la evolución de la LOAD y la SA-EA.

Los linfocitos periféricos obtenidos de madres jóvenes de hijos con SD contienen varios marcadores de inestabilidad del genoma y envejecimiento prematuro, incluida una mayor frecuencia de micronúcleos, desgaste de los telómeros, y cambios globales en los patrones de metilación del ADN (Albizua et al., 2015; Bozovic et al., 2015; Migliore et al., 2006). Igualmente se ha encontrado en esta población un déficit en el metabolismo materno de folatos y su regulación epigenética en comparación con madres control (Coppedè, 2016; Coppedè et al., 2016). Todos estos sistemas biológicos que están implicados en la evolución fisiopatológica de las LOAD, ADAD y SD-EA representan procesos anabólicos metabólicamente activos, que se mantienen a un coste bioenergético, sustancialmente catabólico en los adultos que envejecen de forma vulnerable (López-Otón et al., 2016; Mattson y Arumugan, 2018; Nitsch et al., 1992; Rijpma et al., 2017; Saez-Atienzar y Masliah, 2020; Vlassenko y Raichle, 2015; Wurtman, 2011, 2014; Wurtman et al.,1985; Zhang y Raichle, 2010). Estos procesos dishomeostáticos podrían autoorganizarse de forma patológica hasta llegar a un punto de fallo irreparable, que sería incompatible con un envejecimiento favorable en las personas con SD, y que llevaría a la EA clínica y neuropatológica.

Conclusiones

Aunque Jérôme Lejeune es mejor conocido por establecer la base trisómica del SD, su trabajo posterior se centró sobre la cognición del SD y la SD-EA en términos metabólicos (Lejeune, 1990; Lejeune et al., 1990). Esta perspectiva continúa poco estudiada en la SD-EA, pero está contemplando ahora su aplicación en las recientes perspectivas de la LOAD (Goyal et al., 2020; Petegrew et al., 1988; Rijpma et al., 2018; Vlassenko et al., 2018). Los déficit metabólicos son un rasgo prevalente en el proceso patobiológico del SD, incluidos esos cambios que acompañan específicamente a la SD-EA (Gross et al., 2019; Mapstone et al., 2020;  Pecze et al., 2020; Pecze y Szabo, 2021). Lo que es importante, estos hallazgos no sólo sugieren lecturas de la naciente disfunción metabólica sino que también podrían anunciar específicas estrategias terapéuticas que normalicen y asistan a las vías metabólicas vulnerables en el envejecimiento del SD (Fortier et al., 2021; Soininen et al., 2021; Wurtman, 2011). Las observaciones de Lejeune sobre la disfunción metabólica en la SD-EA va en paralelo con la ya veterana literatura que investiga la terapéutica metabólica en la EA (Cunnane et al., 2020, 2011; Jennings et al., 2020; Nitsch et al., 1992; Rijpma et al., 2017; Wurtman, 2011).

El reciente desarrollo de tecnologías metabolómicas avanzadas ha promovido la reconciliación entre la perspectiva molecular y la metabólica sobre las enfermedades multifactoriales del envejecimiento patológico, incluida la EA y la SD-EA (McKnight, 2010). Esto coincide con la actual política traslacional y las iniciativas de financiación propuestas recientemente para avanzar en el estudio y tratamiento de enfermedades humanas biológicamente complejas y refractarias, mediante tecnologías cargadas de datos, incluidos los -ómicos (Collins et al., 2021). Los abordajes de mediciones a escala de –ómicos, incluidos los metabolómicos, han permitido a los investigadores perseguir explícitamente hipótesis metabólicas del estilo sugerido por Lejeune y otros en el SD y la LOAD. Estas consideraciones metabólicas, sin embargo, sólo se han tenido en cuenta recientemente en sus contribuciones específicas a la patogenia y el curso dinámico de la SD-EA.

En líneas generales en el envejecimiento anormal, las funciones catabólicas del metabolismo podrían a menudo frustrar los anabólicamente vitales papeles biosintéticos y señalizadores, a menudo servidos por esas mismas moléculas que aportan su apoyo en esa resiliencia cognitiva prolongada. En esencia, todos esos programas metabólicos pueden verse limitados por la propia función del SD, la EA avanzada o su combinación en el envejecimiento patológico. Esto es todo un desafío porque la intensidad, la escala, la duración y objetivo de estos cambios en el proceso patobiológico de la SD-EA están todavía por aclarar. Los límites actuales de este conocimiento, sin embargo, ofrecen también muchas oportunidades para identificar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores, específicamente en la LOAD y la SD-EA.

La FDA ha aprobado recientemente terapias farmacológicas frenadoras del amiloide; sin embargo, su eficacia para interrumpir, revertir o estabilizar los resultantes déficits cognitivos de manera poderosa en la LOAD prodrómica queda por ser aclarada en los próximos años (Nisticò y Borg, 2021). Esto sólo nos anima por continuar en la propuesta de Lejeune en el SD, de que: “[…] la victoria sobre los trastornos neurales derivados de la sobredosis genética de la trisomía 21 muy probablemente nos conducirá a curar o prevenir la demencia de Alzheimer [sic]” (Lejeune, 1990). Para el SD y otras etiologías que suponen riesgo de EA, estas dinámicas de ciclos biológica y metabólicamente “inútiles” podrían acompañar, si no dirigir, la progresión de la demencia en la que “compensaciones de los fallos” precipitaran biológicamente “fallos de compensación” nada aleatorios.

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[1] Nota del Ed. Existen otras varias similares experiencias no descritas en la literatura.