Síndrome de Down

Trisomía simple por no disyunción: mitosis y meiosis

El proceso de la fecundación humana se debe a la fertilización del óvulo femenino por parte del espermatozoide masculino. De ahí nace la primera célula del nuevo ser, llamada zigoto. El zigoto dará origen a todas las células del organismo por divisiones sucesivas. El zigoto recoge la herencia contenida por el óvulo y el espermatozoide en el ADN de sus cromosomas, y la transmite a lo largo de sus incontables divisiones. La herencia del ADN del organismo humano está contenida en los 46 cromosomas que se encuentran en el núcleo de cada una de las células. Para ello, los 46 cromosomas del zigoto –23 del padre y 23 de la madre– se han de dividir también en cada división celular de modo que cada célula del organismo tenga en principio igual participación de la herencia materna y paterna. Esta división de cada cromosoma en otros dos idénticos se realiza por el proceso que se llama mitosis.

Pero, a diferencia de las demás células del organismo, los óvulos u ovocitos y los espermatozoides contienen 23 cromosomas en lugar de 46, con el fin de que, en el proceso de fertilización para formar el zigoto, la suma de ellos alcance los 46. Eso significa que en el proceso de formación del óvulo y del espermatozoide a partir de las células progenitoras primarias, tiene que haber una forma de división celular en la que 23 cromosomas vayan a una de las dos células hijas y los otros 23 a la otra. Este proceso de reducción de los cromosomas a la mitad se llama meiosis.

Tanto la mitosis como la meiosis presentan aspectos comunes y otros claramente diferenciados. Para entenderlos mejor, describimos primero el fenómeno de la mitosis, muchísimo más frecuente y extendido como se puede comprender, ya que es así como se forman todas las células de nuestro organismo y como estas células se reproducen a lo largo de toda la vida. Y a continuación expondremos el fenómeno de la meiosis, que origina la peculiaridad cromosómica de los gametos. Ella nos permitirá comprender por qué se forman las trisomías, como es la trisomía 21 propia del síndrome de Down.

El proceso de la mitosis

La mitosis es el mecanismo por el que el material genético de una célula se divide en partes iguales durante el período de división celular. De esta manera, cada célula posee 2 copias de cada cromosoma, uno heredado del padre y otro de la madre. Por eso decimos que la célula somática es diploide, es decir, tiene 2n cromosomas, siendo n el número de tipos de cromosomas. En la especie humana, 2n = 46 ya que contiene 23 tipos (n) de cromosomas (numerados del 1 al 22, más el tipo gonadal X o Y). La mitosis asegura que cuando una célula somática se divide en dos células hijas, cada célula sigue siendo 2n, o sea, sigue teniendo los 46 cromosomas propios de la especie humana.Para ello, los cromosomas han de pasar por una serie de fases que constituyen la mitosis (figura 3).

En primer lugar tiene que existir un período de síntesis o de replicación o de duplicación del material genético de ADN (fase S de la mitosis), que no se aprecia al microscopio pero que es de extraordinaria importancia porque es el único modo de duplicar el nuevo material genético, idéntico al ya existente, para repartirlo entre las células hijas. Posteriormente aparecen las fases llamadas profase y metafase: los cromosomas se hacen visibles al microscopio en el núcleo de las células como unidades independientes en forma de finos hilos duplicados. Realmente, cada cromosoma aparece como dos filamentos idénticos que se llaman cromátides, las cuales se mantienen unidas por una región estrechada que se llama centrómero. Cada cromátide contiene ya una de las dos nuevas hijas de ADN que se formaron inicialmente durante la fase S. Esto quiere decir que cuando la célula entra en mitosis, pasa de ser una célula con 2n unidades de ADN cromosómico a ser otra con 4n unidades, porque no tiene 2 sino 4 copias de cada ADN cromosómico.

Posteriormente, a partir de unos elementos nucleares llamados centriolos que son pequeños centros de tracción y de unos microtúbulos que configuran al mismo tiempo las cuerdas de tracción y los raíles por los que habrán de ser conducidas las cromátides, se forma el huso mitótico. A partir del centriolo los microtúbulos se irradian en todas las direcciones de la célula en división. Algunos de ellos forman una red que mantiene unidos a los centriolos, a pesar de que éstos se van separando más y más hacia los polos opuestos de la célula. Otros microtúbulos se enganchan a una región presente en el centrómero que se llama quinetocoro, el cual dirige el movimiento de las cromátides hacia su respectivo centriolo. Para ello, primero se colocan las 46 parejas de cromátides en el plano ecuatorial de la célula, y después las cromátides se separan una de otra en sus puntos de unión, los centrómeros, de modo que cada miembro de la pareja, elegido de forma aleatoria, emigra a lo largo de los microtúbulos hacia los polos opuestos de la célula. Simultáneamente se va dividiendo todo el resto de la célula para originar dos células, cada una de las cuales acoge a las 46 cromátides convertidas de nuevo en cromosomas: de las 4n unidades cromosómicas de ADN volvemos a tener 2n unidades.

El proceso de la meiosis

En la producción de las células reproductoras o gametos, el proceso de división celular que va a dar origen al óvulo femenino (ovogénesis) y al espermatozoide masculino (espermatogénesis) es distinto del modo habitual de división celular que acabamos de describir; se llama meiosis. En la meiosis las células originarias primarias siguen siendo diploides, es decir, contienen 2 copias de cada tipo cromosómico, uno de origen paterno y otro materno; son cromosomas homólogos.

En la meiosis, inicialmente en la fase de duplicación de ADN la célula se hace 4n o tetraploide (al igual que en el caso de la mitosis); pero después aparecen dos divisiones meióticas distintas y sucesivas llamadas meiosis I y meiosis II (figura 4).

sin que entre ambas exista ningún nuevo proceso de síntesis de ADN, de modo que primero se forman dos células hijas 2n (diploides); y en la segunda división, como no hay nueva síntesis de ADN, cada célula diploide origina los gametos definitivos –óvulo o espermatozoide– que contiene un único cromosoma de cada tipo (célula 1n o haploide).

En la primera división meiótica (meiosis I) cada cromosoma, que en realidad está formado por las 2 cromátides hermanas, se alinea en el ecuador de la célula y se empareja con su pareja cromosómica homóloga (23 parejas); pero no hay división del centrómero por lo que cada pareja de cromátide permanece unida. Uno de los cromosomas homólogos (una pareja de cromátides) es seleccionado al azar para desplazarse hacia una de las células hijas, mientras el homólogo de ese cromosoma va hacia la otra célula. Puesto que uno de estos cromosomas homólogos es de origen materno y el otro del paterno, las características de los padres se van a repartir al azar en cada nueva célula germinal.

En la segunda división meiótica (meiosis II) los centrómeros que unen a las cromátides ya se dividen, como en la mitosis, y una de las cromátides hermanas (que ya se comporta como cromosoma independiente) de cada tipo morfológico queda adscrito a cada una de las células hijas: ahora cada célula hija contiene un solo cromosoma de cada tipo (1n).

En la meiosis I ocurre, además, otro fenómeno importante. Cuando los cromosomas homólogos paterno y materno se emparejan en el plano ecuatorial no permanecen estables el uno junto al otro sino que se juntan formando el llamado complejo sinaptolémico o sinapsis y empiezan a intercambiar segmentos de ADN cromosómico entre sí(figura 5). Este proceso se llama recombinación por entrecruzamiento. Eso significa que material genético que aportaba el cromosoma materno pasa a formar parte del paterno y viceversa. Para ello tiene que haber procesos de ruptura del ADN y procesos de empalme posterior, en sitios concretos que se llaman quiasmas. Existen alrededor de 50 quiasmas por cromosoma. Los quiasmas son importantes para mantener juntos a los miembros de cada pareja cromosómica dentro del huso; es decir, tienen un papel parecido al de los centrómeros en la mitosis.

Cuando no existen estos procesos de intercambio y entrecruzamiento en los quiasmas, aparecen después problemas en la separación de cada cromosoma, lo que origina que el desplazamiento posterior de los cromosomas sea anómalo con distribución irregular y un número incorrecto de cromosomas en cada célula hija (por exceso o por defecto). Por ejemplo, puede aparecer una no-disyunción de una pareja de cromosomas.

En la meiosis II las cosas ocurren ya como en la mitosis, como ya se ha explicado. La diferencia estriba en que ya no hay 46 cromosomas sino 23, cada uno formado por su pareja de cromátides unidas por el centrómero. Recuérdese que una cromátide es una unidad de ADN cromosómico completo. Al dividirse la célula, las cromátides de cada pareja se separan siguiendo el huso mitótico, dando origen al óvulo o al espermatozoide definitivos. Hay otra diferencia entre la mitosis y la meiosis II. Las cromátides hermanas de un cromosoma mitótico son idénticas porque la una es copia de la otra; pero las dos cromátides de un cromosoma en meiosis II pueden ser genéticamente diferentes como resultado de la recombinaciones realizadas durante la meiosis I.

La meiosis se desarrolla tanto en la ovogénesis como en la espermatogénesis, pero ambas presentan importantes diferencias de proceso y cronología que pueden tener consecuencias sobre la descendencia. La meiosis femenina se inicia en un momento determinado durante la vida fetal incipiente, en un número limitado de células. Pero posteriormente se van completando en el ovario fetal, en el ovocito cuando se acerca la ovulación, e incluso después de la fecundación. Por eso las modificaciones hormonales, ambientales o propias de la edad de la mujer pueden influir a lo largo de la ovogénesis antes de que se formen definitivamente los ovocitos. Por el contrario, la meiosis masculina se va iniciando de manera continuada en muchas células de una población celular durante la vida del adulto.

En el síndrome de Down existe una aneuploidía

Euploidía significa que las células poseen juegos completos de cromosomas; lo normal en la especie humana es que haya 2 juegos completos (2 x 23 = 46), pero a veces hay 3 e incluso 4 juegos (triploidía, tetraploidía) incompatibles con la vida.

Aneuploidía es lo opuesto: en el juego de cromosomas aparece uno o más cromosomas concretos como copias extra, o bien falta alguna copia. La trisomía significa que hay 3 copias de un cromosoma concreto en las células que, por lo que se refiere a los demás cromosomas, es diploide.

En el caso del síndrome de Down hay una trisomía circunscrita al cromosoma 21: 47 cromosomas. Y se especifica de la siguiente manera; para el varón: 47, XY +21 (o sea, 47 cromosomas en total, los sexuales son XY, el cromosoma extra corresponde al 21); y para la mujer: 47, XX, +21.

La no disyunción

Es el fenómeno por el cual no se separa alguna de las parejas de cromosomas que vemos en la anafase de la meiosis I para ir cada componente de la pareja a la célula hija correspondiente (figura 6).

Otras veces se debe al fracaso de separación de las parejas de cromátides en la meiosis II para originar los gametos (óvulos y espermatozoides). Recientemente se ha propuesto un nuevo mecanismo de no-disyunción. Consiste en la separación prematura de las cromátides análogas en el curso de la primera división meiótica. Esta separación origina la presencia de cromátides libres en las metafases de la segunda división meiótica.

La no-disyunción relativa a un cromosoma en la meiosis origina un reparto anómalo de cromosomas: de los 46 originales, 24 irán a un gameto y 22 a otro (en lugar de 23 a cada uno). Tras la fertilización por un gameto normal, se formará un zigoto trisómico o monosómico.

Puesto que la no-disyunción del cromosoma 21 puede aparecer en cualquiera de los gametos, el origen del síndrome de Down puede ser tanto paterno como materno. Pero se ha comprobado que el origen de la trisomía 21 se debe mayoritariamente a que la no-disyunción tiene lugar en el óvulo (93 % de los casos).