INVESTIGACIÓN PUBLICADA EN LA REVISTA “NATURE”
18 de julio de 2013
¿Se puede suprimir todo un cromosoma 21 en una célula que contiene tres cromosomas 21, como es el caso del síndrome de Down?
Autores: J Jiang, Y Jing, GC Cost, J Chiang, H Kolpa, A Cotton, D Carone, B Carone, D Shivak, et al.
Trabajo original: Translating dosage compensation to trisomy 21.
Revista: Nature 2013, Aparece en 18 de julio de 2013.
RESUMEN Y COMENTARIOS
Los resultados del trabajo que expone el grupo investigador dirigido por la Dra. Lawrence (University of Massachussets Medical School, USA), en el último número de la revista Nature, son realmente espectaculares. Los veníamos siguiendo y realmente ella misma los presentó en la reciente Conferencia sobre Síndrome de Down que tuvo lugar en Washington en el pasado mes de abril. El estudio muestra cómo un gen que existe en el cromosoma X y tiene como función silenciar, en determinadas células femeninas, la función de uno de los dos cromosomas X característicos de dichas células, es también capaz de silenciar la actividad de uno de los tres cromosomas 21 que existen en las células de las personas con síndrome de Down (trisomía 21).
Este gen se llama XIST (X-inactivation gene), y codifica una larga molécula de ARN que penetra y se combina con la cromatina del cromosoma X, altera sus propiedades e impide que sus genes puedan expresarse.
El mérito del grupo de la Dra. Lawrence consiste en demostrar que XIST, introducido en una célula trisómica 21, es capaz de inactivar y silenciar un gran número de genes del cromosoma 21. Para ello, aislaron células madre derivadas de fibroblastos de una persona con síndrome de Down, que lógicamente contenían tres cromosomas 21. E introdujeron una molécula de XIST en uno de los cromosomas “pegándola” a un gen propio del cromosoma 21: el gen DYRK1A. Al cabo de los días observaron que el cromosoma sufría un deterioro en su forma, y que un gran número de sus genes eran silenciados, es decir, dejaban de expresarse y de codificar sus proteínas. Más aún, consecuencias fenotípicas de la trisomía, tan importantes como el retraso en la formación y diferenciación de células precursoras neuronales, eran restauradas.
La reacción inmediata y sencilla que podemos desarrollar ante estos resultados puede ser: “¡¡Magnífico, ya tenemos resuelto el problema!!”. Piénsese que el cromosoma 21 contiene más de 500 genes, y que el síndrome de Down es el resultado del desequilibrio creado por la presencia de todo un cromosoma 21 de más; es decir, teóricamente, 500 genes están expresándose de manera exagerada (por cada gen hay 3 copias en lugar de 2), y eso provoca un “desconcierto” en la formación y desarrollo de diversos órganos y sistemas, incluido siempre el cerebro.
Las actuales estrategias para compensar o reconducir este desequilibrio van dirigidas a restituir una función alterada (p. ej., reducir el exceso de función gabérgica en el cerebro), o a silenciar mediante algún posible fármaco la actividad de un gen concreto (p. ej., el gen DYRK1A). Hay algunos grupos españoles que están trabajando muy activamente en estos campos (p. ej., el grupo de la Dra. Martínez-Cué en Santander, o el de la Dra. Dierssen en Barcelona). Pero son estrategias parciales, con claras limitaciones.
En cambio, poder silenciar “de golpe” la actividad de todo o casi todo un cromosoma 21 significa un avance muy considerable. En el plano teórico, es la gran solución. Pero el llevarlo, tal cual, al terreno práctico es enormemente complicado desde el punto de vista metodológico; habría que hacerlo en la(s) célula(s) embrionaria(s) trisómicas, y habría que asegurarse previamente que la introducción exógena XIST no crea otros problemas. Obviamente, habría que probarlo primero experimentalmente en las primeras etapas reproductivas de algún modelo trisómico murino (de ratón) de síndrome de Down.
Pero es que el valor científico de este trabajo va más allá. Poder silenciar genes del cromosoma 21 con la capacidad que muestra este método, va a permitir comprender cómo y por qué aparecen determinados problemas del desarrollo en unos individuos con síndrome de Down y no en otros (p. ej.: ¿por que el 50% de las personas con síndrome de Down nacen sin cardiopatía y el otro 50% sí lo hace, a pesar de que todos tienen tres cromosomas 21?). Y es que nuestro organismo no es sólo cuestión de que tenga estos u otros genes, sino de cómo los genes se expresan, de cómo su función es regulada por otros genes y por otros factores no genéticos que influyen decisivamente sobre el producto final.
Es en esta línea en la que los hallazgos del grupo de la Dra. Lawrence, como ella misma insiste, van a significar una aportación de primera magnitud para comprender lo que sucede en el síndrome de Down de esta, y no aquella, persona concreta.
Sólo el tiempo dirá si la tecnología, como tal, es aplicable o no para suprimir el cromosoma 21 extra en unas determinadas condiciones.
