Noticias de la Fundación

CAMDEX-DS Trastornos Mentales en adultos con Sindrome de Down

TEA EDICIONES

Ediciones TEA acaba de publicar la versión española del CAMDEX-DS, Prueba de Exploración Cambridge para la Valoración de los Trastornos Mentales en adultos con Sindrome de Down.

El CAMDEX-DS es una herramienta estructurada y estandarizada que permite la evaluación de la demencia y de otros trastornos mentales y físicos en personas con síndrome de Down u otro tipo de discapacidad intelectual. En este colectivo, el diagnóstico de demencia resulta muy complejo dado que el deterioro cognitivo o funcional observado puede ser resultado de la discapacidad intelectual previa y no tanto del desarrollo de algún tipo de demencia, y por la dificultad añadida a la hora de obtener información fiable por parte del propio paciente en casos de discapacidad intelectual severa. Por ello, el CAMDEX-DS, que está basado en el CAMDEX-R, pone especial énfasis en la identificación de algún cambio con respecto al mejor nivel de funcionamiento de la persona y en la obtención de información fiable de los síntomas presentes por parte de un informante.

Al finalizar la evaluación, el profesional establece un diagnóstico de acuerdo con los criterios operativos que se incluyen en el manual. Se incluyen pautas para clasificar la demencia según su grado de severidad (leve, moderada y severa) y una guía para la planificación de la intervención y de la asistencia tras el diagnóstico.

Información:http://web.teaediciones.com/CAMDEX-DS-Prueba-de-Exploracion-Cambridge-para-la-Valoracion-de-los-Trastornos-Mentales-en-adultos-con-Sindrome-de-Down.aspx

Fallece Siegfried M.Pueschel, figura mundial en el Síndrome de Down

  Dr. Siegfried M. Pueschel

Dr. Siegfried M. Pueschel

Ha muerto el Dr. Siegfried M. Pueschel (2 de septiembre de 2013). Sin duda, la persona que ha ejercido una mayor influencia en todo el mundo para promover la salud, el bienestar y el desarrollo de las personas con síndrome de Down. Y, al mismo tiempo, para suscitar el reconocimiento de la dignidad de las personas con discapacidad, un principio que defendió en todos los foros y por encima de cualquier otra consideración.

Doctor en Medicina, en Psicología del Desarrollo y en Jurisprudencia, fue pionero en la moderna investigación médico-clínica sobre el síndrome de Down. En 1975 fue nombrado director del Child Development Center del Rhode Island Hospital y Profesor de Pediatría de la Universidad de Brown en Providence (Rhode Island, USA). Desarrolló extraordinario celo por difundir los conocimientos y las buenas prácticas médicas para con las personas con síndrome de Down, e infundió en cuantos a él se acercaban sus dos grandes pasiones: conocer y servir. Sus estudios son fundamentales para conocer muchos datos sobre el desarrollo de niños, adolescentes y adultos con síndrome de Down. A él se debe también el conocimiento e interés teórico y práctico sobre la inestabilidad atloaxoidea.

A través de centenares de cursos y conferencias impartidos en los cinco continentes, transmitió sus rigurosos conocimientos que repartía tanto entre científicos y clínicos como entre familias a las que prestó particular atención. Fue autor o director de numerosos libros, mostrando especial interés por elegir como colaboradores a profesionales que, por motivos familiares, no sólo conocían sino que sentían en sus propias vidas el síndrome de Down. Estaba convencido de que la acción familiar, bien apoyada por profesionales, era decisiva para conseguir los máximos objetivos. Supo permanecer fiel a sus principios y convicciones, por encima de maniobras e intereses o luchas de poder.

A la muerte de su hijo Chris, que tenía síndrome de Down, instituyó en recuerdo suyo un fondo con el que apoyó diversos estudios e investigaciones, y premió a las personas con síndrome de Down que destacaban por su trayectoria personal.

Ya retirado de sus actividades académicas, siguió participando personalmente como pediatra, de manera temporal, en áreas de diversas partes del mundo con escasos recursos sanitarios. En la fase terminal de su enfermedad, quiso participar activamente en la última Convención del National Down Syndrome Congress de Estados Unidos, celebrada hace mes y medio.

Recordamos con especial emoción la entrevista que amablemente nos concedió para nuestra Revista Virtual Canal Down21, hace ya varios años, que puede leerse en: Entrevista al Dr. Sigfried Pueschel Marzo 2002

Descanse en paz.

¿Se puede suprimir todo un cromosoma 21 en una célula?

INVESTIGACIÓN PUBLICADA EN LA REVISTA “NATURE”

18 de julio de 2013

¿Se puede suprimir todo un cromosoma 21 en una célula que contiene tres cromosomas 21, como es el caso del síndrome de Down?
Autores: J Jiang, Y Jing, GC Cost, J Chiang, H Kolpa, A Cotton, D Carone, B Carone, D Shivak, et al.

Trabajo original: Translating dosage compensation to trisomy 21.
Revista: Nature 2013, Aparece en 18 de julio de 2013.

RESUMEN Y COMENTARIOS

Los resultados del trabajo que expone el grupo investigador dirigido por la Dra. Lawrence (University of Massachussets Medical School, USA), en el último número de la revista Nature, son realmente espectaculares. Los veníamos siguiendo y realmente ella misma los presentó en la reciente Conferencia sobre Síndrome de Down que tuvo lugar en Washington en el pasado mes de abril. El estudio muestra cómo un gen que existe en el cromosoma X y tiene como función silenciar, en determinadas células femeninas, la función de uno de los dos cromosomas X característicos de dichas células, es también capaz de silenciar la actividad de uno de los tres cromosomas 21 que existen en las células de las personas con síndrome de Down (trisomía 21).

Este gen se llama XIST (X-inactivation gene), y codifica una larga molécula de ARN que penetra y se combina con la cromatina del cromosoma X, altera sus propiedades e impide que sus genes puedan expresarse.

El mérito del grupo de la Dra. Lawrence consiste en demostrar que XIST, introducido en una célula trisómica 21, es capaz de inactivar y silenciar un gran número de genes del cromosoma 21. Para ello, aislaron células madre derivadas de fibroblastos de una persona con síndrome de Down, que lógicamente contenían tres cromosomas 21. E introdujeron una molécula de XIST en uno de los cromosomas “pegándola” a un gen propio del cromosoma 21: el gen DYRK1A. Al cabo de los días observaron que el cromosoma sufría un deterioro en su forma, y que un gran número de sus genes eran silenciados, es decir, dejaban de expresarse y de codificar sus proteínas. Más aún, consecuencias fenotípicas de la trisomía, tan importantes como el retraso en la formación y diferenciación de células precursoras neuronales, eran restauradas.

La reacción inmediata y sencilla que podemos desarrollar ante estos resultados puede ser: “¡¡Magnífico, ya tenemos resuelto el problema!!”. Piénsese que el cromosoma 21 contiene más de 500 genes, y que el síndrome de Down es el resultado del desequilibrio creado por la presencia de todo un cromosoma 21 de más; es decir, teóricamente, 500 genes están expresándose de manera exagerada (por cada gen hay 3 copias en lugar de 2), y eso provoca un “desconcierto” en la formación y desarrollo de diversos órganos y sistemas, incluido siempre el cerebro.

Las actuales estrategias para compensar o reconducir este desequilibrio van dirigidas a restituir una función alterada (p. ej., reducir el exceso de función gabérgica en el cerebro), o a silenciar mediante algún posible fármaco la actividad de un gen concreto (p. ej., el gen DYRK1A). Hay algunos grupos españoles que están trabajando muy activamente en estos campos (p. ej., el grupo de la Dra. Martínez-Cué en Santander, o el de la Dra. Dierssen en Barcelona). Pero son estrategias parciales, con claras limitaciones.

En cambio, poder silenciar “de golpe” la actividad de todo o casi todo un cromosoma 21 significa un avance muy considerable. En el plano teórico, es la gran solución. Pero el llevarlo, tal cual, al terreno práctico es enormemente complicado desde el punto de vista metodológico; habría que hacerlo en la(s) célula(s) embrionaria(s) trisómicas, y habría que asegurarse previamente que la introducción exógena XIST no crea otros problemas. Obviamente, habría que probarlo primero experimentalmente en las primeras etapas reproductivas de algún modelo trisómico murino (de ratón) de síndrome de Down.

Pero es que el valor científico de este trabajo va más allá. Poder silenciar genes del cromosoma 21 con la capacidad que muestra este método, va a permitir comprender cómo y por qué aparecen determinados problemas del desarrollo en unos individuos con síndrome de Down y no en otros (p. ej.: ¿por que el 50% de las personas con síndrome de Down nacen sin cardiopatía y el otro 50% sí lo hace, a pesar de que todos tienen tres cromosomas 21?). Y es que nuestro organismo no es sólo cuestión de que tenga estos u otros genes, sino de cómo los genes se expresan, de cómo su función es regulada por otros genes y por otros factores no genéticos que influyen decisivamente sobre el producto final.

Es en esta línea en la que los hallazgos del grupo de la Dra. Lawrence, como ella misma insiste, van a significar una aportación de primera magnitud para comprender lo que sucede en el síndrome de Down de esta, y no aquella, persona concreta.

Sólo el tiempo dirá si la tecnología, como tal, es aplicable o no para suprimir el cromosoma 21 extra en unas determinadas condiciones.

Una declaración institucional sobre prueba no invasivas para el síndrome de Down

Nuevas pruebas diagnósticas no invasivas

Marzo 2013

Anthony R. Gregg, S.J. Gross, R.G. Best, K.G. MNonaghan, K. Bajaj, B.G. Skotko, M.S. Watson y el American College of Medical Genetics and Genomics
Genetics in Medicine, Marzo 2013, doi: 10/1038/gim.2013.29

Resumen. Es ya posible analizar de manera no invasiva el genoma fetal mediante el uso de tecnologías de secuenciación de nueva generación. El aislamiento de fragmentos fetales de DNA a partir de la sangre materna en cantidad y tamaños suficientes, junto con las herramientas bioinformáticas comercializadas, ofrecen ahora a los pacientes la oportunidad de hacer un cribado no invasivo de aneuploidía fetal. sin embargo, los profesionales de la atención obstétrica deben familiarizarse  con las ventajas y desventajas de la utilización de este abordaje, ya que el análisis del DNA fetal libre de células llega a la práctica clínica. Una vez informados, los clínicos podrán ofrecer un asesoramiento pre-test y post-test que sea eficiente, con el fin de evitar perjuicios al paciente. Es en el mejor interés del público el que los resultados del test contengan elementos clave y que los laboratorios se adhieran al control de calidad establecido y a los estándares propios de las pruebas realizadas con destreza. El análisis del DNA fetal libre de células en la circulación materna para cribado de aneuploidías fetales es probablemente el primero de una serie de pasos importantes dirigidos a la futura aplicación de la secuenciación de todo el genoma fetal/todo el exoma fetal.

Introducción

El American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) considera que la aplicación de tecnología genética, en especial cuando se utiliza en el contexto prenatal, necesita estar apoyada por ensayos clínicos prospectivos y ha de ser considerada muy cuidadosamente antes de que sea incorporada de forma rutinaria en la atención clínica. El ACMG ha publicado ya unas guías sobre el cribado prenatal en el síndrome de Down, que han ayudado con éxito a los profesionales sanitarios y a sus pacientes durante el embarazo (1).

Uno de los principales descubrimientos en la atención obstétrica fue la aparición del diagnóstico genético prenatal, inicialmente mediante amniocentesis en el segundo trimestre del embarazo. Posteriormente, la biopsia de vellosidades coriónicas durante el primer trimestre permitió un diagnóstico y tratamiento más precoces. Pero el riesgo potencial de la pérdida del feto como consecuencia de que el método era invasivo ha promovido la búsqueda de abordajes no invasivos de cribado y diagnóstico genético. Hasta hace poco, el cribado no invasivo de una aneuploidía se basaba en medidas analíticas de productos en el suero materno acompañadas o no de análisis ecográficos, con tasas de cribado positivo de ~5% y tasas de detección del 50-95%, dependiendo de la estrategia de cribado utilizada. Los avances más recientes en la genómica y en las tecnologías genómicas han confluido en el desarrollo de tests de cribado prenatal no invasivo (NIPS: NonInvassive Prenatal Screening), mediante utilización de secuencias de DNA fetal libre ce células a partir de muestras de sangre materna (2-6). Alrededor del 10% del ADN del suero materno es de origen fetal (4,7,8); esto se ha usado para la determinación prenatal del Rh y la identificación del sexo. Utilizando plataformas de secuenciación de última generación, se pueden secuenciar millones de fragmentos genéticos amplificados (secuenciación paralela masiva). Las plataformas se diferencian según sean las dianas de secuenciación que se pretendan: regiones amplificadas a lo largo del genoma, regiones específicas de un cromosoma, o polimorfismos de un concreto nucleótido. Además, mediante el uso de poderosos instrumentos bioinformáticos, con vistas a un cribado no invasivo de aneuploidía fetal se pueden determinar y utilizar las diferencias entre secuencias maternas y fetales y las diferencias de dosis en secuencias idénticas o un cromosoma concreto (9,10).

Aunque los estudios son prometedores y demuestran poseer alta sensibilidad y especificidad con tasas bajas de falsos positivos, existen limitaciones al NIPS. La especificidad y sensibilidad no son uniformes para todos los cromosomas; esto es debido, al menos en parte, a las diferencias en contenido de pares de nucleótidos de citosina y guanina (9). Existen resultados de cribado que son falsos positivos. Además, las secuencias derivadas del NIPS provienen de la placenta y por tanto, al igual que sucede con la biopsia de vellosidades coriónicas, puede no reflejar el verdadero cariotipo fetal. Por tanto, se recomienda efectuar la prueba invasiva para confirmar una prueba de cribado positiva, y ha de ofrecerse como opción para las pacientes que deseen tener un diagnóstico definitivo. Este documento aborda algunos de los problemas que surgen al incorporar en la práctica obstétrica el NIPS para la aneuploidía fetal.

¿Dónde queda situado el NIPS en el paradigma de cribado de una aneuploidía?

El NIPS es, como implica el acrónimo, un test de cribado para identificar embarazos con riesgo de presentar las aneuploidías corrientes autosómicas (p. ej., las trisomías 21, 18 y 13) (6). Algunos laboratorios ofrecen cribado de aneuploidías de cromosomas sexuales.

Para las mujeres que pretenden un diagnóstico definitivo, habrá de ofrecérseles procedimientos invasivos como son la amniocentesis y la biopsia de vellosidades coriónicas.

¿Cuáles son las actuales limitaciones del NIPS?

1. En este momento la evaluación del riesgo se limita a aneuploidías fetales específicas (trisomía 13, 18 y 21). Algunas plataformas criban también anomalías de cromosomas sexuales. Aproximadamente el 50% de las anomalías citogenéticas identificadas de forma rutinaria mediante amniocentesis no serán detectadas si las únicas aneuploidías que se criban son la trisomía 21, 18 y 13. Cuando se consideran de forma separada pacientes de <35 años y >35 años, se perderán,  respectivamente, el 75 y el 43% de las anomalías citogenéticas (11,12).

2. El NIPS no detecta anomalías cromosómicas como son las translocaciones no balanceadas, las deleciones y las duplicaciones. Por tanto, cuando se detecten anomalías fetales, las pruebas invasivas de diagnóstico y los análisis citogenómicos por microarrays tendrán mayor probabilidad de detectar los desequilibrios cromosómicos que el NIPS y pueden constituir una mejor opción de análisis (13).

3. El NIPS no es capaz de de distinguir formas específicas de aneuploidía. Por ejemplo, no puede determinar si en el síndrome de Down se debe a la presencia de un cromosoma extra (trisomía 21), o a una translocación robertsoniana que implique al cromosoma 21, o a un mosaicismo de alto nivel. La identificación del mecanismo de la aneuploidía es importante para asesorar sobre la recurrencia del riesgo y destaca la importancia de pruebas diagnósticas después del NIPS.

4. El NIPS no criba mutaciones de un único gen.

5. Resultados no informadores del test como consecuencia de un aislamiento insuficiente de DNA fetal libre de células podría conllevar el retraso en el diagnóstico, o la eliminación de la disponibilidad de información para valorar el riesgo. Los factores biológicos que van asociados a una menor disponibilidad de DNA fetal libre son una elevación en el índice de masa corporal y una edad gestacional temprana (<10 semanas de gestación). (14,15).

6. En el momento actual, lleva más tiempo recibir los resultados del NIPS que los del test de la analítica del suero materno. Los profesionales deberán tener esto en cuenta a la hora de ofrecer a las embarazadas el NIPS si el tiempo es importante a la hora de tomar decisiones de carácter reproductivo. En la mayoría de los casos, se ofrece el NIPS entre las 10 y 20 semanas de gestación, lo que da tiempo para decidir si los resultados del test son positivos. Es razonable ofrecer el test después de la 20ª semana si la embarazada desea información sobre el riesgo, o desea simplemente tranquilizarse, o conocer con vistas a una mejor preparación obstétrica y preparación para el nacimiento del feto.

7. El NIPS no criba los defectos del tubo neural. Ha de seguir ofreciéndose la prueba de α-fetoproteína en el suero materno a las 15-20 semanas de gestación para cribar los defectos de un tubo neural abierto aun cuando se realice el NIPS (1).

8. El NIPS no sustituye la utilidad del examen ecográfico del primer trimestre, que ha demostrado ser muy útil para señalar con exactitud la fecha gestacional, evaluar la translucencia nucal que identifica a un feto con mayor riesgo de presentar anomalías cromosómicas, identificar gemelos y embarazos de mayor grado, anomalías placentarias y anomalías congénitas (16-19).

9. Se dispone de datos limitados sobre el uso del NIPS en embarazos de gemelos y de mayor grado. La utilización en estos contextos clínicos puede depender de las plataformas específicas del laboratorio, de la bioinformática del fabricante, y de los estudios de validación clínica.

10. El NIPS carece de valor para predecir las complicaciones propias de las etapas tardías del embarazo.

¿Debe realizarse un asesoramiento genético pre-test y post-test sobre el cribado de aneuploidía?

La información pre-test habrá de ser ofrecida por un profesional de atención prenatal, una persona bien formada, o un asesor genético para asegurar que las embarazadas tomen decisiones bien informadas. El cribado de aneuploidías no es una prueba prenatal rutinaria; es aceptable que las pacientes se nieguen a hacerse este cribado.

         La información pre-test ha de comprender:

         1. Una breve explicación del objetivo del NIPS.
         2. Las ventajas del NIPS en comparación con las pruebas analíticas en suero materno.

  • De acuerdo con los datos disponibles, las tasas de detección son mayores.
  • Existe un alto valor predictivo negativo para el síndrome de Down. Esto puede ser importante para las embarazadas que buscan evitar riesgos (p. ej., pérdida fetal) inherentes a las pruebas invasivas.
  • El NIPS tiene una tasa más baja de falsos positivos, lo que significa que menos mujeres recibirán un test “positivo” y necesitarán menos procedimientos invasivos.
  • La evaluación del riesgo es menos dependiente de la edad gestacional.

         3, Consideraciones en relación a las pruebas que han de seguir si el NIPS indica mayor riesgo de aneuploidía.
         4. Limitaciones del NIPS

         Se recomienda asesoramiento post-test cuando el NIPS indica que la embarazada tiene un alto riesgo o el resultado es “cribado-positivo”. Cuando se encuentra un resultado “cribado-negativo”, ha de insistirse en el riesgo adicional. Si los profesionales de atención obstétrica se sienten incómodos para ofrecer asesoramiento post-test, se ha de garantizar la referencia o pase a un profesional genetista. El asesoramiento post-test ha de incluir, al menos, los siguientes puntos de análisis:

         1. Existe la posibilidad de que haya resultados que son falsos positivos, lo que puede deberse a un mosaicismo confinado a la placenta, o teóricamente un “gemelo que va absorbiéndose”.

         2. El NIPS no es diagnóstico; por tanto, se recomiendan pruebas de confirmación (amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas), y habrán de recordarse los riesgos de estos procedimientos.

         3. Si la embarazada se niega a las pruebas invasivas, deberá intentarse obtener una muestra de sangre del cordón para la confirmación postnatal mediante cariotipo o análisis citogenómico por microarrays.

         4. Ha de ofrecerse información precisa, actualizada y equilibrada obre el síndrome de Down (u otra condición analizada). Existen diversas fuentes y recursos informativos.

Comentario

Debe quedar claramente destacada la importancia de la sensibilidad y especificidad al comparar las pruebas clínicas y el uso de estas mediciones, cuando las consideramos en el ambiente de salud pública; sin embargo la atención de la embarazada se centra en dos parámetros claramente diferentes que se utilizan para determinar la validez de las pruebas clínicas: el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo (PPV y NPV, respectivamente). La sensibilidad y especificidad clínicas son independientes de la prevalencia de síndrome de Down y se sabe que son altas si se comparan las tecnologías NIPS con los otros métodos de cribado de aneuploidía fetal. Sin embargo, cabe esperar que los PPV y NPV varíen con la prevalencia del síndrome de Down. Aunque el NPV pueda ser considerado alto, el PPV no lo es tanto como se desearía debido a la prevalencia relativamente baja de síndrome de Down a lo largo del espectro de edad de las mujeres que dan a luz (0,6% en la amniocentesis del segundo trimestre). Por definición, los tests diagnósticos, comparados con los tests de cribado, tienen unos PPV y NPV muy altos, próximos al 100%.

Los laboratorios que realicen NIPS, ¿qué deberán esclarecer a los profesionales sanitarios al informar sobre los resultados?

 Hay múltiples formas de expresar el riesgo; pero los resultados del test han de ser expresados en la forma más clara posible para evitar confusiones y malas interpretaciones. Todos los informes  deben especificar con claridad que el NIPS es un test de cribado, no de diagnóstico. El lenguaje del informe debe dejar clara la necesidad de un asesoramiento post-test a las embarazadas junto con los resultados “cribado-positivos” o “cribado-negativos”.

¿Qué tipos de vigilancia se necesitan en relación con aspectos analíticos y bioinformáticos de los sistemas de test NIPS?

La ACMG recomienda seguir fielmente los estándares y guías propios de los laboratorios de genética clínica. Considerando la naturaleza de los métodos utilizados, el NIPS está sujeto a los mismos controles de calidad y requisitos para probar la aptitud o idoneidad que se utilizan en los tests de los laboratorios de clínica molecular. El control de calidad ha de incluir el proceso completo del test en sus tres fases: preanalítica, analítica y postanalítica. En tanto no se disponga de programas de pruebas externas sobre la idoneidad, patrocinadas por una organización profesional o agencia  reguladora, se necesitan métodos alternativos que comprueben la aptitud, utilizando preferentemente el método de comparación entre laboratorios. Deberán ponerse a disposición de la paciente y de los profesionales que accedan a la prueba las características de realización del test.

         Las metodologías del NIPS toman ventaja de la bioinformática del fabricante para determinar el riesgo de aneuploidías  específicas para un embarazo determinado. Deberán realizarse estudios comparados de eficiencia en la realización de los diferentes algoritmos.

Conclusión

Ha llegado el NIPS para aneuploidías fetales; sin embargo, como ocurre con la mayoría de las nuevas tecnologías, hay campo para mejorarlo. La ACMG anima a los proveedores de tecnología NIPS a realizar serios esfuerzos para proporcionar los parámetros más relevantes desde el punto de vista clínico: los PPV y NPV. Esto se puede conseguir mediante la financiación de un registro en el que se hagan esfuerzos para confirmar y archivar no sólo los positivos verdaderos, sino también los falsos positivos y los negativos verdaderos. El principio ético de justicia distributiva nos obliga a reflexionar sobre quién pagará los NIPS y quiénes deberán asegurarse para esta técnica. Sin duda, los costos de NIPS bajarán; sin embargo, si se han de establecer las bases para que se conviertan en paradigma del cribado perinatal de aneuploidías, habrá de reducirse el costo al mínimo para que no sea una barrera para el cribado en términos de población. La tecnología NIPS está quizá a sólo unos pasos de un eventual análisis de todo el genoma, secuenciación de todo el genoma, o secuenciación de todo el exoma a partir del DNA fetal libre de células, aislado por técnicas no invasivas. Queda todavía por resolver si esto se conseguirá mejor mediante amplificación simultánea de la secuencia materna, restándola de la secuencia fetal, o tras asilamiento y amplificación  de las secuencias fetales, distintas de las maternas.

Recursos

Comprender un diagnóstico de síndrome de Down

Este material (http://www.lettercase.org), disponible en versiones en papel y digital, tanto en inglés como en español, está preparado para parejas que están esperando y han recibido el diagnóstico prenatal de síndrome de Down pero todavía no han tomado decisión alguna sobre las opciones del embarazo. El libro fue preparado con el apoyo de la ACMG, el American Congresss of Obstetricians and Gynecologists, la National Society of  Genetic Counselors, the National Down Syndrome Society and the national Down Syndrome Congress.

Un mañana más brillante

Esta web (para profesionales: http://www.brightertomorrows.org; para padres en espera: http://www.brightertomorrows.org) proporciona ensayos simulados de formación a los profesionales sanitarios que han de dar un diagnóstico a parejas en espera; la página web ofrece también información sobre el síndrome de Down, en inglés y en español, a parejas nuevas en espera que han recibido el diagnóstico prenatal. es un proyecto financiado por ayudas federales; su eficacia fue investigada y publicada en revistas “peer-reviewed”.

Supervisión sanitaria para niños con síndrome de Down

El informe clínico escrito por el Comité de Genética de la American Academy of Pediatrics, ofrece guías de actuación a los profesionales sanitarios implicados en las consultas prenatales; incluye listados de recursos para los padres.

Bibliografía

1. Driscoll DA, Gross SJ. First trimester diagnosis and screening for fetal aneuploidy.

Genet Med 2008; 10:73-75.

2. Palomaki GE, Kloza EM, Lambert-Messerlian GM, et al. DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: an international clinical validation study. Genet Med 2011;13:913-920.

3. Ehrich M, Deciu C, Zwiefelhofer T, et al. Noninvasive detection of fetal trisomy 21 by sequencing of DNA in maternal blood: a study in a clinical setting. Am J Obstet Gynecol 2011;204:205.e1-205.11.

4. Norton ME, Srar H, Weiss J, et al. Non-Invasive Chromosomal Evaluation (NICE)
Study: results of a multicenter prospective cohort study for detection of fetal trisomy 21 and trisomy 18. Am J Obstet Gynecol 2012;207:137.el-137.e8.

5. Bianchi DW, Platt LO, Goldberg JD, Abuhamad Al, Sehnert AJ, Rava RP.

Genome-wide fetal aneuploidy detection by maternal plasma DNA sequencing. Obstet Gynecol 2012; 119:890-901.

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8. Sparks AS, Struble CA, Wang ET, Song K, Oliphant A. Noninvasive prenatal detection and selective analysis of cell-free DNA obtained from maternal blood: evaluation for trisomy 21 and trisomy 18. Am J Obstet Gynecol 2012;206:319.el-319.e9.

9. Chen EZ, Chiu RW, Sun H, et al. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal trisomy 18 and trisomy 13 by maternal plasma DNA sequencing. PLoS ONE 2011 ;6:e21791.

10. Liao GJ, Chan KC, Jiang P. et al. Noninvasive prenatal diagnosis of fetal trisomy 21 by allelic ratio analysis using targeted massively parallel sequencing of maternal plasma DNA. PLoS ONE 2012;7:e38154.

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Nota. El presente trabajo es traducción autorizada del original: ACMG statement on noninvasive prenatal screening for fetal aneuploidy (autores y revista en el título inicial).Canal Down21: Abril 2013

Gen del cromosoma 21 que contribuye a la enfermedad de Alzheimer

RCAN1, un gen del cromosoma 21, participa en la muerte celular (apoptosis) en el síndrome de Down y en la enfermedad de Alzheimer

Redacción de Salud-Biomedicina
Canal Down21

Autores: Xiulian Sun,Yili Wu, Bin Chen, Zhuohua Zhang, Weihui Zhou, Yigang Ton, Junying Yuan, Hinrich Gronemeyer, Richard A. Flavell, Weihong Son. 
Trabajo original: Regulator of calcineurin 1 (RCAN1) facilitates neuronal apoptosis through vaspase 3 activation.
Revista: Journal of Biological Chemistry (January 7, 2011), Manuscript M110.177519, última versión en Http://www.jbc.org/cgi/doi/10.1074/jbc.M110.177519 

El gen RCAN1 se encuentra en el cromosoma 21 humano dentro de una región llamada “Down Syndrome Critical Region” (DSCR). De hecho, ese gen que fue caracterizado y ampliamente estudiado por el equipo español de investigación genética dirigida por X. Estivill, fue inicialmente denominado DSCR1. El gen codifica la proteína RCAN1, cuya función es la de interactuar con otra proteína llamada calcineurina A, e inhibir su importante función: hidrolizar y separar grupos fosfato (función fosfatasa) de moléculas críticas para el desarrollo de una serie de funciones biológicas en distintos órganos. En el cerebro participa en la liberación de neurotransmisores, el crecimiento de prolongaciones neuríticas y la muerte ce células neuronales. Se considera que RCAN1, al inhibir a la calcineurina A, ejerce un papel regulador en su actividad para mantener el equilibrio adecuado de su función.

Al estar presente el gen RCAN1 en el cromosoma 21, los autores del presente trabajo analizan el papel que puede desempeñar la proteína RCAN1 en la degeneración neuronal observada  en el síndrome de Down y en la enfermedad de Alzheimer.

Los resultados obtenidos han sido los siguientes:

1. En cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer y de fetos con síndrome de Down se apreció un incremento de expresión de RCAN1. Mediante inmunohistoquímica se comprobó el aumento de expresión de RCAN1 en la capa de células granulares del hipocampo y en las capas de neuronas piramidales de la corteza cerebral. El aumento en el síndrome de Down puede ser debido a la triplicación del cromosoma 21; el aumento en la EA es de causa hasta ahora desconocida.

2. El aumento en la expresión de RCAN1 exige la presencia de un promotor de la transcripción del gen. Este promotor ha sido identificado y contiene un “elemento de respuesta glucocorticoides” (GRE); de hecho, responde a la aplicación de dexametasona. Es decir, las hormonas glucocrticoides incrementan la actividad del promotor y de ese modo incrementan la expresión de la proteína RCAN1 y, concretamente, de una de sus isoformas (la RCAN1-1).

3. En cultivos de neuronas de rata infectadas con RCAN1 para conseguir sobreexpresión de la proteína, se comprobó una exacerbación de la muerte neuronal por apoptosis en respuesta al producto portador de oxígeno reactivo H2O2, a la proteína β-amiloide que se encuentra de forma incrementada en el cerebro del síndrome de Down, y al producto glucocorticoide dexametasona.

4. La sobreexpresión de RCAN1 es capaz de activar la vía de señalización apoptótica de la caspasa 3, que induce la apoptosis neuronal, activar la caspasa 9, y alterar la situación del citocromo c en la mitocondria. De este modo, favorece la apoptosis. De hecho, en cultivos de neuronas privados de la posibilidad de generar caspasa 3, la sobreexpresión de RCAN1 no produjo apoptosis ni la dexametasona fue capaz de originarla.

En resumen, este estudio ofrece un nuevo mecanismo por el que la proteína RCAN1 derivada del gen RCAN1 situado en el cromosoma 21 funciona como mediadora en la muerte neuronal provocada por el estrés (que genera glucocorticoides) y por la acumulación de β-amiloide. De este modo, la sobreexpresión del gen RCAN1 (como consecuencia de la triplicación cromosómica propia del síndrome de Down) contribuye a la patogenia de la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down.

COMENTARIO

El estudio muestra cómo diversos factores que se encuentran presentes en el síndrome de Down pueden promover la apoptosis neuronal propia de la enfermedad de Alzheimer, a través de la actividad de la proteína RCAN1 que se encuentra sobreexpresada como consecuencia de la presencia del gen RCAN1 en el cromosoma 21 triplicado. En efecto, el estrés generador de hormonas glucocorticoides favorecerá la actividad del factor promotor de la síntesis de esta proteína inhibidora de la calcineurina A, y la subsiguiente puesta en marcha de la vía de las caspasas 3 y 9 que termina por provocar la apoptosis o muerte neuronal programada. De igual modo, la proteína β-amiloide que se encuentra incrementada en el síndrome de Down debido a la triplicación del gen APP (presente también en el cromosoma 21), incrementa su actividad neurotóxica en presencia de sobreexpresión de RCAN1.

La mayor tendencia a la muerte neuronal que vemos en el síndrome de Down a lo largo de toda la vida puede ser explicada, al menos parcialmente, por el incremento de actividad de la RCAN1 y su influencia sobre los mecanismos que favorecen la apoptosis.

Se trata, pues, de un gen que hay que tener en cuenta a la hora de diseñar productos que hayan de limitar o contener la hiperactividad de los genes presentes en el cromosoma 21.