Síndrome de Down

Artículo Profesional: Las personas con síndrome de Down son pioneras en la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer

Nota del Editor. El presente artículo está tomado del Boletín de Noticias de la Global National Down Syndrome Foundation, de Estados Unidos (Global Happy News, julio 2022). Muestra la importancia de la investigación sobre la evolución natural hacia la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down, y el grado en que los propios adultos jóvenes con síndrome de Down la están comprendiendo e implicándose, formando parte esencial en los ensayos clínicos de fármacos que intentan controlar dicha evolución natural

En la Universidad de California – San Diego

Cuando los investigadores de la Universidad de California, en San Diego (UCSD, USA), quisieron estudiar el año pasado el valor de un fármaco experimental para la enfermedad de Alzheimer, requirieron el apoyo de un grupo improbable: las personas con síndrome de Down.

“Me hicieron una tomografía computarizada de la cabeza (CAT); yo estaba dentro de una máquina especial. Se llama resonancia magnética (MRI)”, cuenta Justin McCowan, de 39 años, cuyos padres le condujeron desde Santa Mónica, a 125 millas, para participar en un estudio. También le sometieron a unos test de función cerebral y pasó varias horas con una aguja introducida en su brazo para que los investigadores pudieran vigilar ciertos productos químicos en su sangre.

Los investigadores sobre el Alzheimer están cada vez más interesados en personas como McCowan porque “las personas con síndrome de Down representan la población más numerosa en el mundo que está predispuesta a desarrollar la enfermedad de Alzheimer”, afirma Michael Rafii, director de la Memory Disorders Clinic en UCSD. El síndrome de Down es un trastorno genético que es bien conocido por cursar con discapacidad intelectual. Pero también puede originar el Alzheimer. El Dr. Rafii señala que “para la edad de 40 años, todas las personas con síndrome de Down presentan en su cerebro la neuropatología propia de esta enfermedad”, aunque eso no significa que todas desarrollen la demencia.

Las causas

El síndrome de Down está causado por la presencia de un cromosoma extra del par 21. Y uno de los genes que en él se encuentran es el que controla la producción de la sustancia llamada amiloide, que es la que forma en el cerebro las placas propias del Alzheimer. Puesto que sus cuerpos producen exceso de amiloide, la mayoría de las personas con síndrome de Down desarrollan problemas con la cognición y la memoria al filo de los 60 años. Rafii  ha objetivado el declive de una de sus pacientes, llamada Irma, al recoger su firma secuencialmente en su historial médico a lo largo de los años.

La primera es del año 1999, cuando Irma se encontraba en la cincuentena. “Podéis ver que su firma está justo sobre la línea, es bien clara, con letra redonda. Pero en 2005 ya cambió a mayúsculas grandes. En 2009 no deletreaba bien su nombre. En 2011 sólo escribía algunos de los caracteres que se parecen a letras. En el último año lo dejó en blanco”.

Antes era infrecuente ver a gente como Irma, porque debido a otros problemas médicos, eran pocos los que alcanzaban una edad suficiente como para llegar a la demencia. Pero en la actualidad, gracias a los tratamientos y la mejoría de la calidad de vida, es frecuente que las personas con síndrome de Down alcancen la edad de 60 años.

Y esto ha creado una magnífica oportunidad para investigar la enfermedad de Alzheimer, afirma el Dr. William Mobley, director del departamento de neurociencia en UCSD. “Es el grupo que mejor se puede beneficiar en el mundo si se consigue iniciar una terapia precoz”.

Posibles terapias

Terapia precoz significa que las personas inicien el tratamiento farmacológico años antes de que aparezcan los síntomas propios del Alzheimer. “Este enfoque o abordaje ha sido difícil de llevarlo a la práctica porque, en la población general, no hay un método seguro para conocer quién va a desarrollar esa enfermedad. Pero en el caso de la población con síndrome de Down, la probabilidad es muy grande. Y encontrar el fármaco que prevenga el Alzheimer en la personas con síndrome de Down no sólo les beneficia a ellas sino que lo hará a millones de otras personas sin síndrome de Down”, afirma Mobley. “Será aplicable a cualquiera de nosotros. Imagínese que empezamos a tomarla a los 25 años con la seguridad de que ya no desarrollaremos Alzheimer”.

Es un objetivo a largo plazo. Pero ya ahora, las personas con síndrome de Down están marcando la diferencia en la investigación sobre el Alzheimer. Estudios anteriores en pacientes con SD permitieron confirmar la importancia de la sustancia amiloide. Más recientemente, estas personas ayudaron a probar un test ocular que puede ofrecer un medio sencillo para detectar el Alzheimer. Y ahora está el estudio en el que participa Justin McCowan. Se trata de un ensayo sobre el fármaco llamado ELND005 que, en ratones, ha conseguido prevenir los cambios cerebrales propios del Alzheimer. Los científicos confían en que el fármaco haga lo mismo en la especie humana, incluida la población con síndrome de Down. McCowan nos cuenta que se presentó como voluntario para ese estudio porque desea ayudar a otras personas, especialmente a una amiga llamada Maria que también tiene síndrome de Down. “Me siento muy triste por Maria porque no recuerda nada”.

Sus padres, Son y Annamarie McCowan, dicen que la memoria de su hijo es buena todavía. Confían en que todo lo que los científicos aprendan del estudio con gente como Justin, sirva para mantener su memoria en buen estado.

Frank Stephens testifica ante el Congreso de Estados Unidos

Para Frank Stephens, de 40 años, el esfuerzo para vencer el Alzheimer es algo personal. Una de las razones es que la enfermedad ha dejado a su madre “casi en la niñez, es muy duro verlo”. También, como persona con síndrome de Down, Stephens sabe que es probable que desarrolle Alzheimer mucho antes de lo que le pasó a su madre. Por eso, promueve la financiación de la investigación sobre esta enfermedad a través de la Global Down Syndrome Foundation, y participa en los estudios de investigación de su grupo Human Trisome Project. El objetivo de Stephen es ayudar a encontrar un fármaco que frene el Alzheimer. “Eso sería fantástico, y espero hacerlo por mi madre”.

En el Linda Crnic Institute for Down Syndrome – Universidad de Colorado

Cromosoma extra, riesgo extra

Como ya se ha explicado, el cromosoma extra es responsable de la discapacidad intelectual. Y eso también modifica el cerebro en al menos dos modos que conducen hacia el Alzheimer, tal como lo explica el Dr. Joaquín Espinosa, director ejecutivo del Linda Crnic Institute for Down Syndrome y profesor en la el Campus Médico de la Universidad de Colorado. Como consecuencia, 2las personas con síndrome de Down nos ofrecen una oportunidad única para comprender qué es lo que modula la gravedad y el progreso hacia la enfermedad de Alzheimer”.

Un sistema inmune hiperactivo

En las personas con síndrome de Down existe hiperactividad de su sistema inmunológico. Esto les protege frente a ciertos cánceres, pero también les condiciona a tener una inflamación crónica. Y afirma Espinosa: “Y lo que es importante en relación con el Alzheimer, esta inflamación se manifiesta también en el cerebro a lo largo de su vida”.

Vamos comprobando que la inflamación cerebral juega un papel importante en el Alzheimer. Por eso espinosa y su equipo de investigadores están estudiando maneras de controlar esta situación del sistema inmune en el cerebro. “Estamos dirigiendo ensayos clínicos sobre fármacos que modulen la inmunidad en síndrome de Down. Ahora mismo está en activo un ensayo para amortiguar esta respuesta hiperactiva mediante una clase fármacos llamados inhibidores del sistema JAK”. Se usan estos inhibidores JAK para reducir la inflamación en personas con artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes. Espinosa confía en que estos fármacos reduzcan la inflamación en el cerebro y corten el riesgo de desarrollo de Alzheimer, utilizando este enfoque en las personas con síndrome de Down.

Cromosoma extra, amiloide extra

Otro equipo del mismo Instituto Crnic está siguiendo una vía diferente para modular el sistema inmune. El Dr. Huntington Potter afirma que la idea es promover una célula especial del sistema inmune que “trague las sustancias que se supone que no deberían estar allí”. Una de ellas es la sustancia amiloide que, como ya se ha explicado, es una sustancia que se va acumulando en los cerebros de las personas que padecen el Alzheimer. Y quienes tienen síndrome de Down  acumulan más amiloide porque el cromosoma 21 extra contiene el gen que facilita su producción.

Potter confía impedirlo mediante un fármaco llamado Leukina, que incrementa el número de células inmunes capaces de fagocitar el amiloide. El año pasado realizó un pequeño estudio para confirmar que la Leukina puede ser administrada de forma segura a personas con Alzheimer. “No esperábamos obtener un beneficio cognitivo. Pero a las tres semanas del tratamiento observamos una mejoría en la cognición”. Estas personas no tenían síndrome de Down. Pero en marzo, el equipo de Potter mostró que la Leukina también funcionaba en modelos animales de síndrome de Down. “Esto nos ha permitido solicitar una ayuda financiera para estudiar el efecto en un grupo de adultos jóvenes con síndrome de Down antes de que inicien su evolución hacia la enfermedad de Alzheimer”. Han obtenido 4,6 millones de dólares del National Institute of Aging (que forma parte de los NIH). Lo que necesitan ahora es reclutar a jóvenes adultos con síndrome de Down para que participen en el estudio.

“Esto no debería ser un problema”, afirma Lina Patel, directora del departamento de evaluación del neurodesarrollo, cognición y conducta en el Crnic Institute. “Son los propios auto-defensores con los que trabajamos en el Instituto quienes proponen esta investigación. Comprenden que esto puede impactar directamente sobre sus propias vidas y las de otras personas”.