Síndrome de Down

¿Por qué hay menos neuronas en el cerebro del síndrome de Down?

Trastornos en las redes génicas y defectos neurogénicos en el ratón Ts1Cje adulto, modelo de síndrome de Down
Gene network disruptions and neurogenesis defects in the adult Ts1Cje mouse model of Down syndrome
Chlesee A. Hewitz, King-Hwa Ling, Tobias D. Merson, Ken M. Simpson, Matthew E. Ritchie, Sarah L. King, Melanie A. Pritchard, Gordon K. Smyth, Tim Thomas, Hamish S. Scott, Anne K. Voss
PLos one, Vol. 5, Issue 7, julio 2010, e11561 

RESUMEN

El cerebro en el síndrome de Down se caracteriza por presentar una reducción de su tamaño global, y una reducción desproporcionada en regiones concretas, como son el hipocampo y el cerebelo en el cerebro prenatal, y los hemisferios cerebrales, el lóbulo frontal, el hipocampo y el cerebelo en el cerebro postnatal.

La principal causa de la reducción del tamaño en esas regiones es la disminución del número de células ―hipocelularidad―, en especial de las neuronas. A ello se suma también la reducción en número y tamaño de sus ramificaciones dendríticas.

¿A qué se debe esta hipocelularidad en el cerebro del síndrome de Down? Puede deberse o a que las neuronas mueren con más rapidez, o a que se forman y reproducen en menor número, o a ambos mecanismos simultáneamente. Ciertamente, hay tendencia a una mayor actividad de la muerte celular ―apoptosis― ha sido demostrada en el síndrome de Down, incluso en alguna región del cerebro fetal; pero es más acusada conforme el cerebro progresa hacia la vida adulta y envejece. Pero son cada vez más numerosos los estudios que se han centrado en la formación de neuronas y otras células cerebrales (células gliales, astrocitos) en el síndrome de Down, tanto en el período fetal como postnatal. Estos estudios demuestran defectos en la proliferación neuronal del giro dentado del hipocampo y en la matriz germinal del neocortex en fetos con síndrome de Down. Características muy similares se han demostrado en el cerebro de diversos modelos de ratón para el SD; en ellos, lógicamente, se ha podido profundizar más en el análisis de los elementos que intervienen en esa alteración de la neurogénesis.

La neurogénesis es un proceso esencial en las etapas embrionaria y fetal, ya que determina todo el proceso de formación del cerebro. A partir de la aparición de las células madre y la proliferación de los precursores neuronales, sobrevienen los procesos de diferenciación para formar neuronas u otras células, de crecimiento y de migración o desplazamiento hacia las regiones del cerebro en donde se han de establecer, para formar allí las conexiones interneuronales ―sinapsis― que han de originar las redes de comunicación.

Pero la neurogénesis no se limita en el tiempo a las etapas de formación del cerebro en el feto y niño, sino que se extiende a lo largo de toda la vida, incluida la adulta. En el cerebro del adulto hay dos regiones neurogénicas: la zona subgranular del giro dentado del hipocampo, que nutre al hipocampo, y la lámina de la zona subventricular en los ventrículos laterales del cerebro que nutre a la corteza cerebral. En las regiones neurogénicas residen las células madre que tienen la capacidad de reproducirse y formar las progenitoras neuronales, posteriormente los neuroblastos para, finalmente, diferenciarse (tomar la forma y cualidades) en neuronas adultas, astrocitos y oligodendrocitos.

El presente trabajo analiza la neurogénesis en un modelo de ratón trisómico, el Ts1Cje, en la edad adulta. Y lo hace desde dos perspectivas:

a)      seguimiento del linaje celular, es decir, el desarrollo desde la etapa de célula madre hasta la etapa de formación de la neurona,
b)      análisis de los cambios

Resultados

Los principales resultados obtenidos han sido los siguientes:

-  Hay reducción de la neurogénesis, pero el problema no está en la producción de células madre sino en las etapas siguientes en que dichas células se dividen y transforman en progenitoras que proliferan para formar neuroblastos, con posterior diferenciación en neuronas.
-  El fallo está en los mecanismos de proliferación: hay un retraso marcado en la progresión del ciclo celular en las fases S, G₂ y M. Es muy clara la prolongación de la fase G₁ y sobre todo de la G₂.
-  Existen también fallos en los procesos de migración de las células de ramificación dendrítica.
-  A lo largo del proceso, se aprecian fallos en la regulación de la expresión de genes implicados en el ciclo celular: Mcm7, Pirca2, Prim1, Cenpo y Aurka.
-  Curiosamente, estos genes no pertenecen al cromosoma 21. Es posible que el desequilibrio génico originado por la trisomía repercuta en alterar la expresión de dichos genes (es decir, sus proteínas).
-  Es posible que la la trisomía del gen Dyrk1A, propio del cromosoma 21 contribuya a provocar dicho desequilibrio.

Conclusiones

El estudio realizado en el ratón trisómico Ts1Cje ha demostrado que:

1. Las células neurogénicas aisladas del cerebro de ratones adultos Ts1Cje mostraron una alteración en la expresión de los genes que codifican proteínas implicadas en la progresión del ciclo celular.
2. Los cerebros Ts1Cje tienen un número normal de células madre cerebrales.
3. En cambio, el número de colonias progenitoras neurales que se auto-renuevan está disminuido.
4. Hay reducción del número de neuroblastos que migran.
5. Parece haber una reducción en la velocidad de migración.
6. El número de neuronas producidas por las neuronas progenitoras neurogénicas en el ratón Ts1Cje adulto queda reducido a menos de la mitad, mientras que aumenta el número de astrositos.
7. Las neuronas tienden a tener menor desarrollo de sus neuritas.

COMENTARIO

El estudio muestra claramente que en el cerebro de un ratón adulto que sirve de modelo de síndrome de Down sigue habiendo formación de células madre neurales; pero que muestran la presencia de un obstáculo en los procesos por los que esas células madre han de originar, últimamente, las neuronas. Obstáculo que se manifiesta principalmente en el ciclo celular propio de los procesos de proliferación celular. Y ello parece ser debido a un desequilibrio en la expresión de los genes que dirigen dichos procesos de proliferación.

Esta limitación en la neurogénesis del adulto se ha comprobado también en el cerebro de personas adultas con síndrome de Down. Se trata, pues, un punto débil que nos avisa sobre la necesidad de mantener nuestros programas de intervención a lo largo de la vida de las personas con síndrome de Down. Sin duda, tienen capacidad de seguir aprendiendo, de ganar en experiencia, pero parten de una realidad biológica disminuida que exige la acción estimulante continuada a lo largo de toda la vida.