Síndrome de Down

Retraso en el neurodesarrollo, anomalías motoras y déficits cognitivos en ratones transgénicos que sobreexpresan el gen Dyrk1A, un modelo murino de síndrome de Down

Neurodevelopmental delay, motor abnormalities and cognitive deficits in transgenic mice overexpressing Dyrk1A (minibrain), a murine model of Down's syndrome  Xavier Altafaj, Mara Dierssen, Carmela Baamonde, Eulalia Martí, Joana Visa, Jordi Guimerà, Marta Oset, Juan Ramón González, Jesús Flórez, Cristina Fillat,  Xavier Estivill

Human Molecular Genetics 10 (18): 1915-1923, 2001

Resumen

El síndrome de Down es una causa importante de retraso mental, hipotonía y retraso en el desarrollo. Los modelos murinos de síndrome de Down que portan grandes fragmentos del genoma murino (del ratón) o del genoma humano muestran alteraciones motóricas y déficits de memoria. Pero no se han definido todavía los genes específicos que son responsables de estas alteraciones del fenotipo. El gen DYRK1A, homólogo humano del gen minibrain de la mosca Drosophila, se encuentra en la región denominada "crítica de síndrome de Down" dentro del cromosoma 21, y se encuentra sobreexpresado en el cerebro de los fetos con síndrome de Down. El Dyrk1A codifica una serín-treonín kinasa, probablemente implicada en la proliferación de neuroblastos. En las moscas Drosophila en las que está mutado este gen minibrain se aprecia una reducción de los lóbulos ópticos y del cerebro, y muestran signos de déficit en su aprendizaje con hipoactividad. Hemos producido en el laboratorio ratones transgénicos que sobreexpresan la cadena completa de cDNA del gen Dyrk1A de ratón. Estos ratones mostraron un retraso en la maduración cráneo-caudal con consecuencias funcionales en el desarrollo neuromotor. Mostraron también alteraciones en la adquisición de las habilidades motoras e hiperactividad que se mantuvo hasta la edad adulta. En la prueba del laberinto acuático de Morris, los ratones transgénicos mostraron una dificultad importante en el aprendizaje espacial y en lo referente a la flexibilidad cognitiva, lo que indica que puede haber una disfunción en la actividad del hipocampo y corteza prefrontal. En paradigmas de aprendizaje más complejo se apreció que este defecto se debía específicamente a alteraciones en la memoria de referencia mientras que la memoria operacional estaba casi inalterada.

Estas alteraciones son comparables a las que se observan en los modelos de síndrome de Down del ratón con trisomía parcial del cromosoma 16, y sugieren que el gen Dyrk1A puede tener una influencia en el retraso mental y en las anomalías motoras propias del síndrome de Down.

Comentario

Está siendo ya objetivo prioritario en la investigación genética sobre el síndrome de Down el conocer cuál o cuáles son los genes del cromosoma 21 que puedan ser más directamente responsables de los problemas cognitivos que presentan las personas con síndrome de Down. Puesto que este síndrome es el resultado de una trisomía (3 cromosomas 21 en lugar de 2), la mayoría de los investigadores piensan que los problemas propios del síndrome se deben a que hay 3 copias de los genes del cromosoma 21 en lugar de 2.

Cuando decimos que un gen se expresa decimos que está realizando su función fundamental: dirigir la síntesis de unas moléculas que se llaman proteínas (ver Una visión con perspectiva. Conceptos biológicos fundamentales). Pero el hecho de que un gen esté presente no significa que se exprese, puede estar callado por razones que no vienen al caso. En ocasiones, basta una copia del gen (la de uno de la pareja de cromosomas) para que se exprese; otras veces necesita las dos copias de la pareja (el gen del cromosoma materno y el gen del cromosoma paterno). Pero si hay tres copias de un determinado gen, hay más probabilidad de que se exprese en mayor grado para actuar y a eso se llama sobreexpresióndel gen. El resultado de esta sobreexpresión es un desequilibrio en la síntesis de proteínas. Es lo que ocurre en el síndrome de Down, en el que hay tres copias de los genes del cromosoma 21.

En el cromosoma 16 del ratón hay muchos genes que son idénticos a otros muchos genes del cromosoma 21 humano. Uno de ellos es el gen llamado Dyrk1A. Una de las maneras de conocer qué genes del cromosoma 21 humano, cuando se sobreexpresan, provocan cambios cerebrales que conducen a la discapacidad intelectual, es introducir una tercera copia de esos genes en el ratón y estudiar en el laboratorio el cerebro, el desarrollo y la capacidad de aprendizaje del ratón. Resulta que este gen Dyrk1A está también presente en una mosca (la Drosophila, aunque entonces el gen tiene otro nombre: minibrain), y hace tiempo se demostró que interviene en el desarrollo del cerebro de esa mosca porque, cuando el gen se altera por una mutación, aparecen alteraciones en el cerebro de la mosca. Por eso, los investigadores autores de este trabajo que comentamos pensaron que quizá este gen fuera uno de los que influyen sobre el desarrollo normal del cerebro del ratón y de la especie humana; pero que en situaciones de sobreexpresión provocaría alteraciones en ese desarrollo. Por eso, introdujeron copias extra del gen en unos ratones (fabricaron lo que se llama un ratón transgénico).

Los autores han comprobado que en estos ratones transgénicos existe una cierta inmadurez en su desarrollo neuromotor, un retraso en el desarrollo de la marcha, tardan más tiempo en alcanzar lo que desean, tienen menor tono muscular, muestran signos de hiperactividad o nerviosismo en ambientes poco familiares para ellos, muestran una mayor dificultad para realizar tareas que exigen memoria temporoespacial, o para recordar sucesos importantes, y una especie de menor flexibilidad cognitiva a la hora de tener que aprende nuevas tareas.

Si se mira bien, da la impresión de que, salvadas las distancias entre un ratón y un ser humano, algunos de los comportamientos de este ratón transgénico para el gen Dyrk1Arecuerdan algunos de los problemas que observamos en las personas con síndrome de Down. De acuerdo con ello, parece razonable concluir que este gen del cromosoma 21, cuando está sobreexpresado por existir 3 copias en lugar de 2, puede ser uno de los responsables de provocar la discapacidad intelectual propia del síndrome de Down. Esto no significa que sea el único porque, dada la complejidad del cerebro humano, lo lógico es pensar que pueda haber otros en el cromosoma 21 que también regulan la función cerebral. Pero bueno es empezar a conocerlos, y da toda la impresión de que éste es uno de ellos.

Canal Down21