Síndrome de Down

Edad materna, la no disyunción del cromosoma 21 y el síndrome de Down

1. Diferentes perfiles de expresión global, relacionados con la edad, observados en ovocitos humanos

Nury M. Steuerwald, Mercedes G. Bermúdez, Dagan Wells, Santiago Munné, Jacques Cohen

Reproductive BioMedicine Online 14(6): 700-708, 2007

2. Nuevas incursiones en la no disyunción humana del cromosoma 21 en los ovocitos

Tiffany R. Oliver, Eleanor Feingold, Kai Yu, Vivian Cheung, Stuart Tinker, Maneesha Yadav-Shah, Nirupama Masse, Stephanie L. Sherman

PLoS Genetics 4(3):e1000033. doi:10.1371/journal.pgen.1000033. 2008.

3. Edad materna y riesgo de trisomía 21 evaluada por el origen de la no disyunción cromosómica: un informe de los Proyectos Atlanta y National Down Syndrome

Emily G. Allen, Sallie B. Freeman, Charlotte Druschel, Charlotte A. Hobbs, Leslie A. O’Leary, Paul A. Romitti, Marjorie H. Royle, Claudine P. Torfs, Stephanie L. Sherman Human

Genetics 125: 41-52, 2009.

RESUMEN

En este mes ofrecemos la información resumida de tres artículos que versan sobre diversos aspectos relacionados con la edad materna y la formación de la trisomía 21.

Es bien conocido que la edad de la madre es un factor importante de riesgo para que el fruto de la concepción tenga trisomía 21 (síndrome de Down). Pero se sabe también que el síndrome de Down puede aparecer a cualquier edad de la madre. La inmensa mayoría de la trisomía 21, o síndrome de Down, está causada por la incapacidad de los cromosomas 21 para separarse adecuadamente durante la meiosis, es decir, durante la fase en que se dividen las células germinales para dar origen a los ovocitos (en la mujer) o a los espermatozoides (en el varón). Como se explica en otro lugar de Canal Down21, a diferencia de las divisiones normales de las células en las que las células hijas siguen teniendo 46 cromosomas como la célula madre (mitosis), en la meiosis los 46 cromosomas (23 parejas) se dividen de manera que cada cromosoma miembro de una pareja se va a una de las células hijas (el ovocito o el espermatozoide), y de este modo estas células sólo tienen 23 cromosomas. La meiosis se desarrolla en dos fases llamadas MI y MII. En la fase MI los 46 cromosomas se duplican, por lo que hay un período de tiempo durante el cual existen 4 cromosomas de cada pareja, emparejándose uno de origen paterno con otro de origen de materno; durante este período de emparejamiento hay intercambio de material del ADN cromosómico; este intercambio es múltiple y ocurre en varios segmentos del cromosoma. Posteriormente, la célula se divide conteniendo cada una dos cromosomas de cada pareja, con lo cual cada célula sigue teniendo 46 cromosomas. En la fase MII, hay una nueva división celular, pero ahí cada cromosoma de cada pareja va a una célula, de ese modo la célula (el ovocito o el espermatozoide, ya maduros) contiene sólo un ejemplar de cada pareja: un total de 23 cromosomas.

La trisomía 21 se debe a que en la meiosis, en lugar de ir cada cromosoma de cada pareja a su respectiva célula hija, la pareja de cromosomas 21 no se separan y van juntas a una de las células hija: eso se llama no disyunción (no separación). De este modo, el ovocito o el espermatozoide resultante tendrá 24 cromosomas en lugar de 23, y de ellos, 2 en lugar de 1 serán de la pareja 21. Cuando en la concepción ese ovocito o espermatozoide se una a la célula germinal de su pareja que aporta los 23 cromosomas, la suma total de cromosomas que tendrá la primera célula del nuevo ser concebido será 47, y 3 de ellos pertenecerán a la pareja 21. 

Este error en la separación de los cromosomas 21 que aparece en la trisomía 21, que hemos llamado no disyunción, se da mayoritariamente durante la meiosis de los ovocitos maternos, como mínimo el 90%, y no más del 10% de los casos en los espermatozoides paternos. Además, la mayoría de los errores ocurren durante la fase de MI. Se ha demostrado de manera fehaciente que el aumento de edad de la madre, que es el factor de riesgo más significativo para que aparezca una no disyunción, está asociado de manera específica con los errores que aparecen durante la producción de ovocitos (ovogénesis). En el caso de la no disyunción del cromosoma 21, el factor edad materna avanzada está asociado con errores de ambas meiosis maternas: MI y MII.

El largo tiempo durante el cual transcurre la meiosis en la mujer sugiere la presencia de factores de riesgo que pueden estar implicados en la no disyunción del cromosoma. La meiosis se inicia ya en el feto femenino a las 11-12 semanas de su gestación, y una vez ocurridos el emparejamiento de cromosomas, la sinapsis y los procesos de recombinación o intercambio de segmentos de ADN, se interrumpe durante años en la profase I hasta justo después de ocurrida la ovulación en la mujer ya madura. Es entonces cuando el ovocito completa la fase MI y progresa hacia la metafase II (ver la figura http://www.down21.org/revista/2004/imagenes/image4octubre.gif), en la que permanece hasta que es fertilizado y culmina así su proceso meiótico. Esto significa que un cromosoma permanece quieto en su profase I entre 10 y 50 años. En contraposición, la producción de espermatozoides en el varón se inicia en la pubertad y las células que entran en meiosis pasan de un estado a otro sin que haya ninguna parada. Por este motivo se piensa que este período tan prolongado de tiempo, durante el cual la formación de ovocitos en la mujer permanece parada, tiene algo que ver o guarda relación con el aumento en la prevalencia de no disyunción materna frente a la paterna.

Se ha comprobado que una cierta proporción de no disyunciones está asociada a un fallo en el emparejamiento de los cromosomas homólogos o en los procesos de recombinación o intercambio entre ellos, hechos que conducirán a que aumente el riesgo de una mala separación de la pareja de cromosomas durante la fase MI. Se ha visto, por ejemplo, que en el 45% de los casos en que hubo no disyunción materna en MI no había habido procesos de recombinación. También el sitio de intercambio puede influir en la no disyunción. Si ocurre cerca del telómero 21q aumenta el riesgo de que aparezca. Y si el intercambio ocurre cerca del centrómero (pericentromérica), entonces aumenta el riesgo de no disyunción MII; es decir, algo que ocurre en la fase MI (la recombinación en un determinado sitio del cromosoma) puede influir en la no disyunción en la fase MII, con lo que se puede afirmar que algunos errores en la fase MII se inician ya en la fase MI. Los investigadores han demostrado también que en las mujeres jóvenes, el factor de riesgo más frecuente de no disyunción en MI (hasta un 80%) se debe a la presencia de intercambio cerca del telómero. Obviamente, conforme avanza la edad de la mujer, su maquinaria meiótica se encuentra expuesta a la acumulación de más factores que facilitan la no disyunción.

Esto explica que hay no disyunciones en mujeres jóvenes (llamamos jóvenes por debajo de los 35 años) que se deben a fallos en los procesos de recombinación (ninguno, muy pocos o en un sitio cromosómico de riesgo), y por eso hay embarazos de fetos con trisomía 21 en mujeres jóvenes. Y se explica también que el número aumente mucho a partir de los 35 años porque entonces, a los factores anteriores, se suman los que acompañan al “envejecimiento” de los ovocitos. ¿Cambia los mecanismos de los ovocitos con la edad?

Se ha publicado recientemente un estudio en el que se han analizado los cariotipos de 1.215 familias en las que había un hijo con trisomía 21 simple (cariotipos de los dos padres y del hijo), y de otras 1.375 familias control (sin hijo con síndrome de Down). Las conclusiones de este estudio han sido las siguientes.

La relación que existe entre la edad avanzada de la madre y el mayor riesgo de trisomía por no disyunción se debió a circunstancias propias del ovocito: la no disyunción, sea en la fase MI o en la fase MII. Por ejemplo, al comparar las madres de hijos con síndrome de Down con las madres control, aquellas en las que la trisomía 21 se debió a una no disyunción en MI tenían una probabilidad 8,5 veces mayor de tener 40 años o más que en las de edades entre 20 y 24 años. Cuando la no disyunción se debió a errores en MII, la probabilidad de que las madres tuvieran 40 años o más fue 15 veces mayor. Aunque en todas las edades, los errores en MI fueron más frecuentes que los de la fase MII, la relación entre errores aparecidos en MI y MII varió con la edad de la madre: fue menor en las edades más bajas (2,1 en <19 años) y más altas (2,3 en ≥40 años), y máxima en edades intermedias (3,6). Esto significa que al comienzo y al final de la edad reproductiva puede haber factores adicionales que incrementen el número de errores meióticos por los que las cromátides hermanas fallen en su separación o disyunción.

Es decir, la interrupción de la meiosis de las células del ovario que originarán los ovocitos, y que normalmente ocurre en la etapa fetal de la que después será madre, antes indicada, y su reanudación varios años después comprometen la capacidad del ovocito para terminar ambas etapas meióticas con plena normalidad. Durante todo ese largo tiempo, las fuerzas que controlan los mecanismos de recombinación o intercambio cromosómico y su ulterior división y separación (disyunción) se encuentran sometidos a múltiples variables que todavía no conocemos bien: hormonales, ambientales, nutricionales, etc., que pueden alterar la normalidad de esos procesos.

En ese sentido debe recordarse también que, conforme los ovocitos aumentan de edad, va cambiando la expresión de los genes que controlan todo el proceso de su formación, división meiótica y capacidad de fertilidad. En un estudio en el que se analizó la expresión de más de 8.500 genes en ovocitos de diversas edades obtenidos por técnicas de fertilización in vitro, se pudo comprobar que la edad del ovocito hacía cambiar la magnitud de la expresión de genes relacionados con: la regulación del ciclo celular, la estructura del citoesqueleto de la célula (relacionado con la formación del huso mitótico), la función mitocondrial, el daño oxidativo, la respuesta al estrés celular, el tráfico de proteínas y la regulación de la transcripción. Esto puede explicar, por una parte, el hecho bien demostrado de que, conforme la edad de la mujer aumenta, su capacidad de fecundar disminuye. Por otra, que conforme la edad de la mujer avanza, el riesgo de que aparezcan alteraciones en los procesos de la meiosis también aumenta, dando origen a alteraciones en la presencia de cromosomas, entre ellas la trisomía.

Del conjunto de estos estudios podemos concluir que en la trisomía 21:

1. El fallo fundamental consiste en la no disyunción de los cromosomas del par 21 durante la meiosis.
2. Este fallo es mucho más frecuente (90-92%) en el ovocito que en el espermatozoide.
3. Puede tener lugar tanto en la fase MI como en la fase MII de la meiosis.
4. El hecho de que la meiosis dure tanto tiempo en el ovocito de la mujer ofrece más oportunidades para que los diversos agentes capaces de modificar la disyunción de los cromosomas, actúen y alteren dicha disyunción.
5. En ocasiones, la causa puede estar en la escasa o nula actividad de intercambio o recombinación entre el ADN de los cromosomas durante la fase MI. En otras, puede deberse a la presencia de recombinaciones en el espacio próximo al centrómero de los cromosomas, o bien a la presencia de recombinaciones en la parte más distal del cromosoma (telómero).
6. El factor edad es un elemento comprobado que contribuye a la no disyunción. Una de las causas puede ser la modificación que la edad ejerce sobre la expresión de los genes que influyen en la división del ovocito, y como consecuencia, aparezcan fallos en la recombinación y en la separación de los cromosomas.
7. Pero el factor edad no es el único responsable. Existen otros factores que no conocemos y que pueden influir sobre los mecanismos de la disyunción de los cromosomas (cambios hormonales, compuestos químicos, etc.). Por tanto, el riesgo final es la suma de diversos riesgos: el de la edad y los de los demás factores.

COMENTARIO

El avance en nuestro conocimiento sobre las causas que favorecen la aparición de una trisomía, y concretamente la del cromosoma 21, es muy lento. Sabemos que la edad de la madre es un factor importante, pero ¿por qué la edad influye?, ¿qué ocurre en el ovario y en el ovocito para que la edad sea un factor tan decisivo? Ha iluminado nuestro conocimiento la demostración de que ciertos fenómenos que ocurren durante el largo período de la meiosis del ovocito femenino, y que guardan relación con la edad tal como demuestran los artículos que comentamos, contribuyen a favorecer la no disyunción de los cromosomas. Pero aún nos queda por saber el por qué.

Otra gran carencia en nuestro conocimiento es saber por qué aparece la trisomía con independencia de la edad de la mujer. Y en ese sentido queda mucho por investigar. Son muchos los elementos fisiológicos, ambientales y químicos que pueden influir sobre la división meiótica y perturbar la separación de los cromosomas. Es mucha la investigación que queda por hacer.