Síndrome de Down

Eficacia, seguridad y tolerabilidad al donepezilo como tratamiento de jóvenes adultos con síndrome de Down

P.S. Hishnani, B.R. Sommer, B.L. handen, B. Seltzer, G.T. Capone, G.A. Spiridigliozzi, J.H. Heller, S. Richardson, T. McRae

American Journal of Medical Genetics Part A, 149A: 1641-1654, 2009

RESUMEN

Introducción y métodos

Ya que las personas con síndrome de Down viven más tiempo y disfrutan de vidas más llenas, tiene gran importancia incrementar su potencial cognitivo. Algunos estudios muestran que en estas personas parece existir una disfunción innata del sistema colinérgico. Y dada la importancia de este sistema, dentro del cerebro, en los procesos de memoria, atención y cognición, es posible que la disfunción colinérgica en el sistema nervioso central sea responsable, al menos en parte, de estos problemas. Si esto fuera cierto, el incremento de la función colinérgica cerebral podría constituir una ayuda. Este incremento se consigue con los fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa, como es el donepezilo: al inhibir la acetilcolinesterasa, una enzima que destruye el neurotransmisor acetilcolina al ser liberado por las neuronas en las sinapsis del sistema colinérgico, la acción de la acetilcolina se prolonga más tiempo y aumenta en intensidad. Esta es la base de su utilidad en el tratamiento inicial de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad en la que está demostrada la deficiencia de la función colinérgica.

Algunos trabajos previos habían mostrado una cierta eficacia del donepezilo en las personas con síndrome de Down, pero eran estudios con bastantes fallos técnicos. El presente estudio trata de superar esos problemas: se trata del primer estudio realizado en mayor escala poblacional, en condiciones doble-ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo, en el que se valora la capacidad del donepezilo para mejorar la eficacia cognitiva y funcional en jóvenes adultos con síndrome de Down (18-35 años), así como su seguridad y tolerabilidad.

El trabajo se dividió en dos fases. En la primera, 62 personas con síndrome de Down recibieron donepezilo (5-10 mg/día) y 61 con síndrome de Down recibieron placebo durante 12 semanas, en condiciones doble-ciego. La distribución fue aleatoria. Las valoraciones sobre la eficacia, seguridad y tolerabilidad del producto se hicieron antes del tratamiento, a las 6 y a las 12 semanas. Terminaron esta fase 56 del grupo donepezilo y 59 del grupo placebo. Terminada esta fase, se invitó a ambos grupos a seguir tomando donepezilo (grupo donepezilo) o a tomarlo por primera vez (grupo placebo) durante otras 12 semanas, pero como se comprende, el estudio ya no era a ciegas sino abierto.

Se realizaron cuatro tipos de evaluación: el test Severe Impairment Battery (SIB) para valorar la función cognitiva, el Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS) para valorar las habilidades personales y sociales, el Rivermead Behavioral Memory Test for Children (RBMT-C) para detectar y monitorizar los problemas diarios de memoria, y los subtests de Clinical Evaluation of Language Fundamentals, 3ª ed. (CELF-3) para valorar aspectos diversos del lenguaje.

Resultados

Durante la primera fase (doble-ciego), la puntuación en el test SIB mejoró significativamente con respecto a la puntuación basal en ambos grupos: el que tomó donepezilo y el que tomó placebo. En la segunda fase, el grupo que había tomado donepezilo en la primera y volvió a tomarlo en la segunda, mantuvo la puntuación alcanzada al final de la fase anterior; y el grupo que había tomado placebo en la primera fase y tomó donepezilo en la segunda, mostró un nuevo aumento en su puntuación.

La puntuación en el test VABS mejoró en el grupo que tomó donepezilo en la primera fase y no en el que tomó placebo. Se observó tendencia a la mejoría en los restantes test para el grupo que tomó donepezilo, sin alcanzar significación estadística.

Análisis más precisos demostraron la enorme variabilidad de las respuestas individuales. Para empezar, los puntos fuertes y débiles de cada individuo difieren de los de otro, y la respuesta a un posible factor beneficioso puede también ser muy diferente. De ahí la dificultad de conseguir cambios significativos cuando se toman los valores medios de las puntuaciones de todos los miembros de un grupo. De ahí que, en lugar de medir la cantidad de mejoría observada en cada test, se analizó también el número de tests que habían mostrado mejoría. Eso hizo mejorar algo los resultados en favor del tratamiento con donepezilo, especialmente en la conducta adaptativa.

Los efectos secundarios observados fueron similares a los que ya se han descrito para otras personas con síndrome de Down, destacando los efectos digestivos; se apreciaron algunos casos de anorexia, dispepsia, náuseas, vómitos, astenia e insomnio. En 16 casos, estos efectos obligaron a suspender la prueba.

COMENTARIO

Es de agradecer el enorme esfuerzo realizado para planificar y llevar a término un estudio de este tipo, en el que se han cumplido las condiciones exigibles para que la prueba sea calificada como científicamente correcta. El estudio pone de relieve una serie de dificultades intrínsecas al propio fenotipo del síndrome de Down. Por ejemplo, la variabilidad fenotípica de los sujetos; la variabilidad en responder o no a un determinado agente; en qué grado el simple hecho de repetir una prueba (para valorar la eficacia del producto administrado) mejora la respuesta, como resultado del aprendizaje o de que la persona se siente más familiarizada y tranquila y por eso responde mejor; cuáles son las pruebas o tests que resultan más sensibles para evaluar mejor los efectos.

Por estos motivos resulta muy difícil encontrar trabajos serios y bien hechos que demuestren la eficacia o ineficacia de un determinado producto. En el actual caso, nos quedamos en la duda de si el donepezilo realmente mejora o no sustancialmente algunos de los problemas que observamos en la cognición, conducta y lenguaje de los jóvenes adultos con síndrome de Down. En conjunto, los resultados parecen un tanto débiles. Es posible que en determinados casos el producto resulte útil y en otros no, o que las posibles mejorías se noten en ciertas áreas y no en otras.