Síndrome de Down

En el 50º aniversario del descubrimiento de la trisomía 21. Perspectivas de futuro

Jesús Flórez

PARTE III

Perspectivas de futuro

Ante los prometedores resultados de la experimentación animal que se han conseguido en estos últimos tiempos, expertos sobre el síndrome de Down especializados en distintas disciplinas, reunidos en Washington en octubre de 2007, plantearon al término de sus jornadas las siguientes cuestiones sobre los próximos pasos que hemos de dar para avanzar hacia la utilización de los datos experimentales en beneficio de las personas con síndrome de Down.

¿Cómo avanzamos desde el resultado experimental a su aplicación clínica?

¿Qué se necesita en términos de registros de pacientes y almacenamiento de muestras y datos?

¿Qué se necesita en términos de ensayos clínicos y redes de ensayos como instrumentos para ejecutar ese paso a la aplicación clínica?

Como comunidad científica, ¿cómo abordamos el tema de la “experimentación en seres humanos”?

Del laboratorio a la clínica

Se hace necesario insistir en la necesidad de conseguir una descripción significativamente mejor de los rasgos fenotípicos de la trisomía; es decir, carecemos de un conocimiento fundamental sobre los detalles fenotípicos, y esto es algo esencial. Se necesita de forma crítica un diálogo que reúna a los investigadores clínicos y básicos, y que incluya una representación de la industria biotecnológica/farmacéutica. Los expertos en biotecnología destacaron que, para la industria biotecnológica, despertaría con mayor probabilidad su interés un hallazgo realmente clarividente y agudo que no la presentación detallada de la patología y biología molecular del ratón.

Registros de pacientes y almacenamiento de muestras y datos

Es un tema que ya está surgiendo pero es complejo. Registro significa una lista de personas con síndrome de Down, incluida cierta descripción de sus principales rasgos, que han dado permiso para ser contactadas para un estudio. Almacenamiento de muestras se refiere a recursos de bancos de ADN, líneas celulares, bases de datos con información sobre fenotipos. Durante años, en USA las instituciones CDC (Centers for Disease Control and Prevention: identifican y siguen los brotes y la evolución de las enfermedades) y los NIH (National Institutes of Health: organización fuertemente implicada en la investigación biomédica) patrocinaron una infraestructura sustancial y con mucho éxito dirigida por Stephanie Sherman (Universidad de Emory), para conseguir el registro en siete Estados, averiguación de información fenotípica detallada y recogida de muestras de personas con síndrome de Down y de sus padres. Pero las agencias patrocinadoras abandonaron el apoyo a este esfuerzo, decisión que, en el contexto de este debate, se hizo exactamente en el peor momento. Mucha de aquella estructura existe todavía y podría ser revitalizada.

Pequeños consorcios o laboratorios individuales consiguen reunir actualmente un número modesto de participantes para sus estudios. La literatura científica está llena de estudios que en conjunto tienen un bajo poder estadístico, tanto en los orientados hacia la investigación como en los cada vez más frecuentes ensayos clínicos que examinan la utilización de fármacos ya aprobados si bien los analizan en situaciones no oficialmente aceptadas. Se destacó en la reunión la necesidad de incrementar el esfuerzo a gran escala y de crear una red nacional de ensayos clínicos.

Se suscitó la cuestión de cómo manejar la logística de los registros y el almacenamiento de muestras y datos. Las diferentes interpretaciones por parte de los comités IRB (Internal Review Board: comités de la universidad y de la industria que aprueban los protocolos de investigación en la especie humana) sobre temas HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act: reglas y reglamentos que dirigen la recogida, almacenamiento y utilización de la información sobre pacientes) entre instituciones crean actualmente un factor de confusión. Si los IRBs institucionales pudieran ser adaptados a estándares más uniformes (p. ej. los conseguidos por el NHGRI: National Human Genome Research Institute, un instituto de los NIH especializado en el proyecto genoma bajo la dirección de Francis Collins), se conseguiría un avance muy significativo. Hay temas también muy importantes en relación con el acceso a los registros y bases de datos. En una reciente reunión en el Waisman Center de la Universidad de Wisconsin se discutieron algunas de estas preocupaciones.

Ensayos clínicos

Son evidentes los problemas que surgen al intentar reunir un número adecuado de pacientes. La población USA de personas con síndrome de Down es de 350.000, y eso limita el número disponible para ensayos que vayan a estudiar un determinado aspecto del fenotipo en un subgrupo de las que tienen síndrome de Down. La red nacional de ensayos clínicos facilitaría llevar a cabo estudios bien diseñados y con suficiente peso estadístico para comprobar la eficacia de los tratamientos terapéuticos.

Experimentación humana

Se refiere al tratamiento con fármacos en situaciones no oficialmente aceptadas o mediante terapias exóticas. Los investigadores básicos han de ser cautos cuando presenten sus hallazgos en esta área. Los padres hacen con frecuencia una falsa interpretación, tomando como posibilidad lo que los investigadores, llevados por su natural optimismo, presentan como potencial , sin considerar los riesgos desconocidos. Los investigadores han de ofrecer un enfoque conservador cuando informen sobre el desarrollo de su investigación.

En el corazón de este dilema se encuentran los padres que piensan que existe una pequeña ventana de oportunidad en las fases más tempranas de la vida, cuando los tratamientos pueden ejercer un impacto más positivo sobre su hijo (sobre todo en las capacidades cognitivas). Las comunidades de investigadores básicos y clínicos responden con lentitud a los rumores sobre tratamientos eficaces para los déficits cognitivos a pesar de que dichos rumores se difunden con rapidez entre los grupos interesados a través de internet. Parece que los padres consiguen obtener fácilmente los fármacos oficialmente aprobados, pero para utilizarlos en situaciones no oficialmente aceptadas, si bien no hay cifras sobre la extensión de esta “prescripción paterna”. La publicación de “estudios clínicos” con sólo unos pocos pacientes exacerba el problema porque con frecuencia estos estudios carecen de suficiente poder estadístico para obtener conclusiones sobre su eficacia o su seguridad. Son claras las ventajas de realizar estudios en la forma clínica tradicional, por la oportunidad de que estén hechos bajo estricto escrutinio clínico, pero es probable que la producción de información más anecdótica a partir de estudios con escaso poder estadístico impulse más la experimentación llevada a cabo por los padres. La madre de un niño con síndrome de Down que representaba a un grupo de padres explicaba la presión por parte de otros padres para que diera el último fármaco descubierto “antes de que sea demasiado tarde”. Advirtió también que, en su opinión, lo que los grupos de padres desean/demandan ahora de los investigadores financiados con fondos federales es algo equivalente a lo que la ritalina (metilfenidato) ha supuesto en el trastorno de falta de atención con hiperactividad.

Claramente, existe una brecha sustancial en el entendimiento entre investigadores, clínicos y organizaciones de padres sobre lo que es y lo que no es posible, y cuál es y cuál no es el objetivo de la investigación y del tratamiento. ¿Está el temario global de la investigación básica concentrado en demasiadas cuestiones de ciencia fundamental, como acusan algunos de los padres más activos? (Para el síndrome de Down, como para muchas otras enfermedades, la respuesta es en gran medida “no”). ¿Están los directores de las clínicas sobre el síndrome de Down plenamente informados sobre los temas que se refieren al uso de fármacos registrados pero no aceptados para su empleo en niños aunque lo estén para adultos, fármacos que mostraron un efecto en las pruebas conductuales de ratón? ¿Y tienen acceso al imprescindible juicio de expertos para establecer la causa y el efecto en estos mini-ensayos?

La comunidad como conjunto debe desarrollar urgentemente una política dotada de una perspectiva equilibrada, si se quiere evitar el daño que se puede ocasionar a los niños que buscan ayuda y remedio.

Un hermoso ejemplo de cómo se puede realizar un buen ensayo clínico sobre fármacos en personas con síndrome de Down, y las dificultades intrínsecas, se puede ver en el informe de este Portal, Este estudio pone de relieve una serie de dificultades intrínsecas al propio fenotipo del síndrome de Down. Por ejemplo, la variabilidad fenotípica de los sujetos; la variabilidad en responder o no a un determinado agente; en qué grado el simple hecho de repetir una prueba (para valorar la eficacia del producto administrado) mejora la respuesta, como resultado del aprendizaje o de que la persona se siente más familiarizada y tranquila y por eso responde mejor; cuáles son las pruebas o tests que resultan más sensibles para evaluar mejor los efectos.

El lector interesado en conocer las líneas de trabajo experimental más actuales sobre posibles actuaciones terapéuticas, puede visitar la sección de este Portal titulada “Progresos en la investigación terapéutica”: