Síndrome de Down

¿Puede la trisomía 21 mejorar determinadas formas de memoria?

Un nuevo modelo de ratón con trisomía de la región Abcg1 – U2af1 revela la complejidad de la combinación del código genético en el síndrome de Down

Lopes Pereira, L. Magnol, I. Sahún, V. Brault, A. Duchon, P. Prandini, A. Gruart, J-C. Bizot, B. Chadefaux-Vekemans, S. Deutsch, F. Trovero, JM. Delgado-García, SE. Antonarakis, M. Dierssen, Y. Herault

Human Molecular Genetics, 18(24): 4756-4769, 2009

RESUMEN

Introducción y planteamiento

Son bien conocidas las dificultades que los niños con síndrome de Down tienen en su aprendizaje, muchas de las cuales se deben a sus problemas para captar, procesar, retener y evocar la información; es decir, sus problemas en el procesamiento de la memoria. Todo ello hace que su aprendizaje no sólo sea más lento sino también que ofrezca sus propias peculiaridades que obligan a los profesores a adaptar los métodos de enseñanza.

Ahora bien, la memoria no es única sino que muestra variedades muy marcadas. No es igual tener que recordar cómo se ejecuta una tarea puramente mecánica que recordar un suceso y cuándo aconteció; o recordar el camino a seguir para llegar a un sitio determinado; o recordar el enunciado de una frase. Tampoco es lo mismo recordar algo que se acaba de decir o ver (memoria a corto plazo), que algo que se vio u oyó hace algún tiempo (memoria a largo plazo). Para cada uno de estos tipos de recuerdo se ponen en marcha engranajes cerebrales diferentes.

En el síndrome de Down aparecen fallos en ciertas formas de memoria ya desde las primeras etapas infantiles. Es limitada la memoria a corto plazo, especialmente si la información llega por vía auditiva. Es limitada la memoria de algo que tenga un contenido largo o complejo. Es limitada la memoria de contenidos abstractos, que se suma a su dificultad para comprender conceptos abstractos. Pero no todo son limitaciones de la memoria en el síndrome de Down. Poseen buena capacidad para recordar la ejecución de tareas, sobre todo si el aprendizaje ha sido visual (modelado). Poseen buena memoria de hechos muy motivadores. Les queda muy grabada y retenida la memoria de ciertos acontecimientos que les hayan impresionado; más aún, persisten en su evocación una y otra vez. Desarrollan bastante bien la memoria viso-espacial que les ayuda a seguir un camino que previamente han recorrido, aun cuando su orientación en el espacio, en sentido abstracto, no es buena (interpretar un mapa, derecha/izquierda, norte/sur, etc.).

Si las diversas formas de memoria operan mediante engranajes cerebrales diferentes, ¿cuáles son los engranajes que fallan en el síndrome de Down? El hipocampo es una estructura del cerebro que tiene una importancia extraordinaria en los mecanismos propios de las diversas formas de memoria. Dentro de él hay múltiples circuitos especializados en una o más de esas diversas formas. Pues bien, de forma constante, el hipocampo se encuentra menos desarrollado en las personas con síndrome de Down.

Una de las principales tareas de los investigadores es conocer las razones por las cuales la triple presencia de copias de genes del cromosoma 21 humano (HSA21) condiciona la problemática del síndrome de Down. Entre los diversos instrumentos que se utilizan, ocupan un lugar preferente los modelos de ratón en los que se consigue artificialmente generar animales que poseen tres copias de muchos de los genes que son propios del HSA21, basándose en el hecho de que el ratón posee un gran número de genes homólogos (similares) a los de dicho cromosoma. Una gran mayoría de los genes del HSA21 se encuentran en el cromosoma 16 del ratón y, por ese motivo, se han realizado numerosos estudios en ratones con diversas trisomías parciales de su cromosoma 16. El más utilizado ha sido, con mucho el ratón llamado modelo Ts65Dn. en él los investigadores han encontrado muchos rasgos fenotípicos que son similares a los que aparecen en las personas con síndrome de Down, entre ellos diversas manifestaciones que indican reducción de algunas formas de memoria (ver http://www.down21.org/salud/genetica/linea_investig.htm).

Sin embargo, varios genes situados en la porción más alejada (telomérica) del HSA21, cuya triple dosis contribuye de manera importante a la expresión del síndrome de Down, no se encuentran en el cromosoma 16 del ratón sino en el 10 y en el 17. Por este motivo, los modelos basados en la trisomía del 16 dan resultados que son sólo parciales. El trabajo de investigación que aquí se explica ha tenido como objetivo conseguir artificialmente una cepa de ratón que posee trisomía parcial de su cromosoma 17, justo para un segmento del cromosoma en el que se encuentran varios genes del HSA21, concretamente en el intervalo Abcg1 – U2af1 que abarca 0,59 Mb. Ha sido denominado el ratón Ts1Yah.

Resultados

Se han evaluado en este ratón todo un conjunto de características de su comportamiento y aprendizaje. Sus propiedades motoras y exploratorias son normales. En cambio, este ratón mostró una menor capacidad de habituación ante estímulos o ambientes repetidos, es decir, mayor persistencia o repetición de conductas. Téngase presente que la habituación forma parte del proceso de aprendizaje. El ratón Ts1Yah mostró también una menor memoria a corto plazo u operacional en varios tests (laberinto en Y, reconocimiento de objetos nuevos). Sin embargo, cuando se sometió al ratón a una prueba en la que ha de mostrar su capacidad de memoria viso-espacial (test de Morris), el ratón Ts1Yah mostró mayor habilidad y rapidez de aprendizaje que el ratón normal. Este resultado difiere de manera rotunda con los obtenidos en los diversos modelos de ratón con segmentos trisómicos del cromosoma 16. Significa que la trisomía de ciertos genes situados en la porción telomérica del HSA21 provoca una mejoría de la memoria viso-espacial del ratón, a diferencia de la trisomía de otros genes situados en otros segmentos del cromosoma 21 que provoca un deterioro en ese tipo de memoria. Este tipo de memoria está regulado por la actividad del hipocampo.

La mejoría en esta propiedad conductual se vio acompañada de otro hallazgo positivo también sorprendente, relacionado con el anterior, de naturaleza neurofisiológica. El estudio electrofisiológico de la potenciación a largo plazo o de larga duración (LTP) analizada en el hipocampo del ratón Ts1Yah volvió a mostrar una mejoría en la respuesta. La LTP del hipocampo indica el grado de plasticidad en las sinapsis de las neuronas que conforman los circuitos nerviosos presentes en esa estructura cerebral; es decir, el grado en que el aprendizaje va acompañado de cambios en la transmisión nerviosa en las sinapsis. Una mejoría de la LTP significa que la transmisión en las sinapsis es más favorable, más poderosa, más consolidada, y eso ayuda a reforzar la memoria. Lo que demuestra este estudio, pues, es que la mejoría se aprecia tanto en el plano de la conducta visible (la memoria viso-espacial) como en la base que la sustenta: la transmisión nerviosa en las sinapsis.

COMENTARIO

Los resultados de este estudio suscitan varios comentarios. Expondremos los que consideramos más interesantes.

1. Se demuestra que la sobreexpresión de genes en una trisomía como es la del cromosoma 21, origen del síndrome de Down, no sólo produce déficit funcional sino que puede dar origen a un efecto beneficioso, como es en este caso la mejoría de una cierta forma de memoria.
2. Sin embargo, el producto final en términos de fenotipo para una determinada función depende del efecto combinado que resulta de la interacción entre los diversos segmentos del cromosoma. En el presente caso, la trisomía de genes del cromosoma 21 humano que se encuentran en el cromosoma 16 del ratón perjudicó la memoria viso-espacial (demostrado en los ratones con trisomías de segmentos del cromosoma 16 del ratón); mientras que cuando la trisomía queda restringida a genes del cromosoma 21 humano que se encuentran en el cromosoma 17 del ratón, como es el caso de este estudio, favoreció y reforzó dicha forma de memoria como se vio en este estudio que comentamos.

¿Qué pasa cuando son ambos segmentos los que están triplemente representados, como es el caso de la trisomía 21 en la especie humana? Si nos fijamos en el síndrome de Down, hay aspectos de este tipo de memoria que están más afectados que otros. El resultado final será altamente individual dependiendo de la fuerza o penetración que la expresión de determinados genes muestre en un individuo concreto.

3. En las personas con síndrome de Down hay formas de memoria que se comportan mejor que otras; incluso parece que algunas se encuentran especialmente reforzadas, como puede ser el reconocimiento de determinados eventos que quedan firmemente fijados en la memoria. Los resultados obtenidos en el presente estudio, en el que se apreció un incremento y reforzamiento de la transmisión sináptica en el hipocampo, podrían dar la explicación.