Síndrome de Down

¿Cuándo aparecen las alteraciones del cerebro en el síndrome de Down?

1. Reducción del número de células en el neocórtex del cerebro fetal humano con síndrome de Down
   

K.B.Larsen, H.Laursen, N.Græm, G.B.Samuelsen, N.Bogdanovic, B.Pakkenberg Annals of Anatomy, 190: 421-427, 2008

2. La alteración de la neurogénesis y el aumento de muerte celular reducen el número total de neuronas en la región hipocámpica de fetos con síndrome de Down
   

Guidi, P. Bonasoni, C. Caccarelli, D. Santini, F. Gualtieri, E. Ciani, R. Bartesaghi Brain Pathology, 18: 180-197, 2008

3. Un periodo crítico en la neurogénesis de interneuronas de la corteza cerebral en el síndrome de Down, revelado por células neurales progenitoras humanas
   

A.Bathacharyya, E.McMillan, S.I.Chen, K.Wallace, C.N.Svendsen Developmental Neuroscience, 31: 497-510, 2009

RESUMEN

Introducción y planteamiento

Cuando se miden el peso y el volumen de los cerebros de recién nacidos con síndrome de Down no se suelen apreciar diferencias con los del resto de los niños. Tampoco suele haber diferencias claras en las primeras manifestaciones de su actividad. En el transcurso de los meses empiezan a verse algunas diferencias que se van haciendo cada vez más marcadas conforme transcurre el crecimiento. De la misma manera, el tamaño y volumen del cerebro de las personas con síndrome de Down, en especial de algunos de sus componentes (hipocampo, lóbulos frontales y temporales, cerebelo), van creciendo más lentamente de modo que en la juventud y en la adultez son significativamente menores que los del resto de la población. Ello se debe esencialmente a que hay un número menor de las unidades fundamentales del sistema nervioso: las células y sus conexiones.

El desarrollo del cerebro sigue un proceso continuo desde que se inicia su primer esbozo en las primeras semanas de la gestación, dirigido esencialmente por la carga genética. ¿Cómo es este proceso en el síndrome de Down? ¿Cuándo comienzan a apreciarse los primeros indicios de entorpecimiento o retraso? ¿Influye la trisomía del cromosoma 21 durante el período fetal o lo hace después, durante el período postnatal cuando más intensamente se desarrollan las ramificaciones dendríticas y neuríticas de las neuronas, que va a originar las conexiones interneuronales?

Presentamos resumidamente tres estudios recientes que, cada uno con su propia metodología, abordan y responden a estas preguntas. Prescindimos de explicar la metodología utilizada en cada uno de ellos, altamente especializada, y nos limitamos a exponer los resultados de forma abreviada pero suficientemente explícita.

El primer estudio (Larsen y col., 2008) fue realizado en corteza cerebral de la parte más anterior del cerebro de 4 fetos con síndrome de Down (19 semana de gestación) y 8 fetos sin síndrome de Down u otras alteraciones constatables (13 a 20 semana de gestación). Se realizó un contaje del número de células en las distintas capas que conforman la corteza. En todas las capas —placa cortical/zona marginal, subplaca, zona intermedia, zona ventricular/zona subventricular— se apreció una reducción del 34-37% en las cortezas de fetos con síndrome de Down respecto a las de los fetos control. El método analítico realizado no permitió saber qué tipo de células estaba disminuido (neuronas o células gliales).

El segundo estudio (Guidi y col., 2008) estudia con mayor profundidad el problema y centra su atención en una de las estructuras cerebrales que de manera más constante se encuentra alterada en el síndrome de Down: la región del hipocampo. Consecuencia de ello son las frecuentes alteraciones en funciones cognitivas y conductuales que tienen su base en el hipocampo. El estudio se realizó en 6 fetos con síndrome de Down (entre 18 y 21 semanas de gestación) y 7 fetos control (entre 17 y 21 semanas de gestación). La región hipocámpica analizada abarcaba varias estructuras tanto de la formación hipocámpica como de la circunvalación parahipocámpica. El estudio no se limitó a contar células, como en el caso anterior, sino a diferenciar entre neuronas y astrocitos, y a analizar procesos de formación neuronal (neurogénesis) y de muerte celular (apoptosis).

Hallaron una reducción casi generalizada en las distintas estructuras hipocámpicas del volumen y del número de células en los cerebros con síndrome de Down frente a los controles. El tipo de células reducidas correspondía a las neuronas, mientras que el de la glía estaba aumentado. Al analizar células que estaban en fase reproductiva (proliferación), observaron que en el hipocampo del síndrome de Down había menos células en proliferación que en el de los controles, demostrando así una reducción de la neurogénesis. Sabido es que, incluso durante el periodo fetal, existen ya procesos de muerte neuronal en el cerebro (apoptosis); es decir, no sobreviven todas las células que nacen. Pues bien, el estudio demostró que en el hipocampo del síndrome de Down era más intenso el proceso de apoptosis que en el hipocampo de los cerebros control. Lo cual quiere decir que el hecho de que en el síndrome de Down haya menor número de neuronas es el resultado de un doble mecanismo: menor producción (neurogénesis) y mayor destrucción (apoptosis). Ambos mecanismos son independientes entre sí.

El tercer estudio (Battacharyya y col., 2009) aborda la cuestión de un modo diferente y complejo. Se basa en la extracción de células progenitoras a partir de tejido de la corteza cerebral de fetos de 13 semanas (fetos controles y fetos con síndrome de Down). A estas células progenitoras neurales se las deja proliferar en líquido de cultivo y permanecer agregadas para formar “neuroesferas”. Manteniendo adecuadamente a estas neuroesferas se les permite expandirse en cultivo durante periodos diversos de tiempo. Intermitentemente se extraen las células progenitoras neurales de las neuroesferas, y se las mantiene en otro líquido de cultivo donde se dividen y se diferencian en neuronas.

En el estudio que comentamos, se compararon las células de cerebros control con las células de cerebros con síndrome de Down, y se añadió otro factor de comparación: el tiempo durante el cual las células neurales progenitoras se mantenían en las neuroesferas, menos de 10 semanas y más de 10 semanas. Es decir, se daban tiempos de distinta duración para que los genes pudieran influir sobre el posterior desarrollo y diferenciación de las neuronas. Se observó lo siguiente: las células progenitoras neurales obtenidas de corteza con síndrome de Down a partir de neuroesferas que se habían expandido durante 6 semanas originaban después neuronas en cantidad similar a las que se obtenían de células de la corteza de fetos control. En cambio, cuando se extraían las células progenitoras neurales de corteza con síndrome de Down que habían estado mantenidas en las neuroesferas durante más de 10 semanas, originaba después un menor número de neuronas que en las neuroesferas control. Esto significa que las células neurales progenitoras que contienen trisomía 21 muestran un defecto en su capacidad neurogenética que se aprecia a lo largo del desarrollo. Además, el estudio del tipo celular demostró que el menor número de neuronas desarrolladas correspondía a las células pequeñas, granulares, que probablemente poseen actividad GABA.

Adicionalmente, el estudio permitió medir la expresión de los genes del cromosoma 21 en las células neurales (en forma de ARN) provenientes de corteza con SD y control. Comprobaron que había una marcada disregulación en la expresión de los genes en las células con trisomía 21: para unos genes había sobreexpresión (exceso de ARN) mientras que para otros había infraexpresión.

COMENTARIO

El conjunto de los tres artículos apunta en una misma y clara dirección: los problemas del desarrollo neuronal que observamos en la corteza de los cerebros de las personas con síndrome de Down tienen su origen ya en la época fetal, y aparecen en una fase o período crítico del desarrollo. A nivel macroscópico no se aprecian en las edades más tempranas después del nacimiento pero se ven a nivel microscópico. Si el número de neuronas es menor en determinadas estructuras, así como sus expansiones dendríticas y sus conexiones, es lógico pensar que las funciones que de ellas se derivan estén alteradas.

La alteración del desarrollo neuronal observado en las células progenitoras se debe al desequilibrio creado en la expresión de los genes como consecuencia de la trisomía del cromosoma 21. Este desequilibrio no se manifiesta sólo en un exceso de producto de algunos genes (sobreexpresión). Cada vez es más frecuente observar que también se manifiesta en forma de infraexpresión de otros genes. Y esto se debe a: i) el hecho de que ciertos productos de genes del cromosoma 21 tienen la capacidad de frenar la actividad productora de otros genes del cromosoma 21 o de otros cromosomas, y ii) existen en el cromosoma 21 humano piezas de ARN que poseen la capacidad de frenar la actividad de otros genes.