Síndrome de Down

La trisomía de la ‘región crítica’ del síndrome de Down es necesaria pero no suficiente para la expresión del fenotipo en personas con síndrome de Down

Olson L.E., Roper R.J., Sengstaken C.L., Peterson E.A., Aquino V, Galdzicki Z, Siarey R, Pletnikov M, Moran T.H., Reeves R.H.
Human Molecular Genetics 16: 774-782, 2007

RESUMEN

Todos conocemos ya muy bien que el síndrome de Down o trisomía 21 se debe a que las células tienen tres cromosomas 21 en lugar de dos. Sabemos también que para que aparezcan los síntomas y signos propios del síndrome de Down no es imprescindible que estén los tres cromosomas 21 completos. En ocasio9nes, la persona con síndrome de Down tiene dos cromosomas 21 y sólo un segmento de un tercero: es lo que se llama trisomía parcial. Puesto que en los cromosomas se alinean los genes de manera longitudinal, de extremo a extremo, en una trisomía parcial habrá una zona de cromosoma 21 cuyos genes se encuentren duplicados (zona clara) y otra en la que se encuentren triplicados (zona oscura).

Hay algunos casos de trisomía parcial en la que el fenotipo es típico de síndrome de Down, mientras que en otros el fenotipo es poco representativo. Deducimos de ellos que en el primer caso, los genes triplicados (aunque no sean todos los del cromosoma 21) contribuyen mucho a generar los rasgos propios del síndrome de Down; mientras que en el segundo caso, los genes triplicados contribuyen poco, como si su implicación en la producción del fenotipo del SD fuera de rango menor.

A base de analizar varios casos de trisomía parcial 21 y de investigar la relación que había entre los segmentos triplicados en cada caso y su fenotipo, se llegó a la conclusión de que había una “región crítica” en el cromosoma 21, de forma que bastaba que ella estuviera triplemente representada para que ya apareciera la sintomatología más típica: por ejemplo, la triada formada por la cardiopatía congénita, la discapacidad intelectual, y los signos faciales característicos. Por eso, se ha llamado a esa región la “región crítica síndrome de Down” (DSCR: Down Syndrome Critical Region”). Durante años, la existencia de esta región ha sido ampliamente aceptada; contiene 33 genes y se encuentran dentro de la mitad inferior del cromosoma 21. Su importancia estriba, entre otras cosas, en que ha centrado el interés de los investigadores para estudiar de manera preferente la influencia de los genes presentes en esa región.

Pero en los últimos años se ha empezado a dudar sobre la validez de este concepto. Ofrecemos a continuación un resumen de las razones por las que la DSCR está siendo cuestionada. Estas razones están basadas en experimentos realizados a partir de la realidad biológica del ratón Ts65Dn, que es un modelo muy útil de síndrome de Down.

El fenotipo facial y craneal

El ratón Ts65Dn es un ratón que tiene una trisomía parcial de su cromosoma 16. El cromosoma 16 del ratón tiene más de 100 genes idénticos a los que existen en el cromosoma 21 humano, entre ellos todos los que pertenecen a la DSCR, y el ratón Ts65Dn tiene dos cromosomas 16 completos y un segmento del tercero en el que se encuentran todos esos genes. Por tanto, el ratón Ts65Dn tiene 3 copias de más de 100 genes propios del cromosoma 21 humano, entre ellos todos los de la DSCR.

Un grupo de investigadores liderado por el Dr. Roger Reeves, de Baltimore (USA), estudió en el año 2004 con enorme precisión el esqueleto craneofacial y el cráneo de este ratón, y comprobó que presentaba varias anomalías como son una cara más chata, una menor longitud del cráneo de delante a atrás (braquicefalia), y una mandíbula más corta. Es decir, el ratón Ts65Dn muestra un fenotipo craneofacial que posee los mismos estigmas que la mayoría de las personas con síndrome de Down, confirmando así el valor del modelo.

El mismo grupo manipuló el cromosoma 16 de este ratón, y consiguió elaborar otro tipo de ratones que poseían otra trisomía parcial; en ella sólo estaba triplemente representada la región DSCR (ratones DSCR), a los que llamaron Ts1Rhr (ver la figura). Si los genes de esa región fueran esenciales para que aparecieran los rasgos más representativos del síndrome de Down, y dado que las anomalías faciales son algo tan característico, esos ratones DSCR deberían mostrar las anomalías craneofaciales típicas del modelo. Pero no fue así: no mostraron ninguna de dichas anomalías.

Figura 1: La primera barra representa un cromosoma 21 humano, y dentro de él se encuentra la región crítica (DSCR). La segunda barra representa el tercer cromosoma 16 del ratón con trisomía parcial (Ts65Dn), en el que también está la región DSCR. La cuarta barra representa el tercer cromosoma 16 del ratón con trisomía parcial (Ms1Rhr) en el que sólo está la región DSCR. Y la sexta barra representa el tercer cromosoma 16 del ratón con trisomía parcial en el que está todo el cromosoma excepto la región DSCR (Ms1Rhr/Ts65Dn). (Figura incluida en el trabajo de Reeves y Garner, 2007)

Dieron un paso más: construir un ratón en cuyo tercer cromosoma 16 estuvieran todas las regiones “excepto” la DSCR. Es decir, había triple representación de los genes del cromosoma 16 idénticos a los del 21 humano excepto los de la región DSCR; los llamaron Ts1RhR/Ts65Dn (ver la figura). Según la hipótesis, al carecer de la triple región DSCR no deberían mostrar las anomalías craneofaciales. Sin embargo, los ratones las mostraron igual que los ratones Ts65Dn. De todo ello se concluye que las anomalías craneofaciales no dependen de genes que se encuentren triplemente representados en la región DSCR; es decir, la región llamada “crítica” no es tan crítica para definir el síndrome de Down, y son también muy importantes otros genes que no se encuentran en esa región.

El fenotipo de conducta dependiente de hipocampo

En el año 2007, este mismo grupo del Dr. Roger Reeves ha ofrecido más argumentos para poner en tela de juicio la definición de la región “crítica”, y esta vez se ha basado en experimentos relacionados con la propia discapacidad intelectual del SD. Sabemos que el ratón Ts65Dn muestra dificultad para aprender tareas que exigen la acción del hipocampo, un núcleo del cerebro que, entre otras funciones, controla la integración visoespacial. Eso se investiga en el llamado laberinto acuático de Morris. El experimento consiste en introducir un ratón dentro de un tanque de agua para que nade y se le enseña a subirse a una plataforma que no ve, guiándose por señales visuales que están colocadas en la habitación. Es una tarea de integración visoespacial que depende de la función del hipocampo. Los ratones Ts65Dn tienen dificultades para aprender y recordar cómo subirse a la plataforma en este laberinto de agua.

Pues bien, los ratones que en su tercer cromosoma 16 sólo tenían el segmento correspondiente a la región crítica no mostraron ninguna alteración en el aprendizaje, lo que quiere decir que la trisomía restringida sólo a la DSCR no es suficiente para producir el trastorno de aprendizaje que se ve en el ratón Ts65Dn y en el síndrome de Down, lo que es contrario a lo previsto según la hipótesis de la DSCR. Más aún, cuando al ratón trisómico se le mantenían las 3 copias de todos los genes a excepción de los que hay en la DSCR que se quedaban con sólo dos copias, el ratón mostraba un aprendizaje normal. Es decir, si al ratón Ts65Dn que aprende mal se le quita todo su tercer cromosoma parcial menos la región DSCR y entonces aprende bien, y si a ese tercer cromosoma parcial se le quita sólo la región DSCR y también aprende bien, quiere decir que algo ocurre cuando el tercer cromosoma parcial está completo: es decir, que cuando está completo y hay una triple representación de los genes de ese cromosoma parcial existe entre ellos una interacción especial que hace que ela función del hipocampo esté alterada y perturbe el aprendizaje. La región DSCR es, pues, necesaria pero no suficiente para producir las alteraciones del aprendizaje.

COMENTARIO

Es posible que para quienes no estén familiarizados con cromosomas y genes, todos estos resultados les puedan parece un tanto complicados de entender. El mensaje primario que estos estudios nos ofrecen es la comprobación de que cada vez se va precisando mejor el papel de las diversas regiones del cromosoma 21 a la hora de vincular una determinada región o un determinado gen con una de las alteraciones que vemos en el síndrome de Down. La idea que vamos obteniendo es que los fenotipos no son consecuencia de la triple presencia de un único gen sino del juego que hay entre todos ellos. Es cierto que la sobreexpresión de un gen puede tener un papel prioritario en la aparición de una alteración concreta, pero siempre se verá modulada por la acción excesiva de otros genes del cromosoma 21. es el juego de todos ellos, individual en cada persona con síndrome de Down, el que hace que esa persona sea única y diferenciada de todas las demás.

El segundo mensaje es la satisfacción que reporta contemplar a los científicos profundizando de forma imparable y sutil en sus estudios para desentrañar mecanismos complejos. Ponen en juego técnicas sofisticadas, modelos muy elaborados: penetran en terrenos desconocidos. Eso nos da confianza en que nos vamos acercando a conocer más a fondo problemas que en un futuro más o menos próximo podrán ser resueltos.