Síndrome de Down

Efectos del tratamiento con tiroxina durante el período neonatal sobre el desarrollo y el crecimiento de niños con síndrome de Down a los dos años de edad: un ensayo clínico aleatorizado
A.S.P. van Trotsenburg, T. Vulsma, S.L.R. van Rozenburg-Marres, A.L. van Baar, J.C.D. Ridder, H.S.A. Heymans. J.G.P. Tijssen, J.J.M. de Vijlder
Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005 Jun, 90: 3304-11.

RESUMEN

Introducción y objetivos

Métodos

Todos los niños holandeses nacidos entre Junio de 1999 y Agosto de 2001 fueron candidatos potenciales del estudio. Al final el estudio se realizó en noventa y un niños que recibieron tiroxina y 90 niños que recibieron placebo. La dosis inicial de tiroxina fue de 8 microgramos/kg al día, y se fue ajustando a lo largo del estudio para alcanzar y mantener niveles plasmáticos normales de TSH (0,4-4,0 mIU/ml) y concentraciones de T4-libre (FT4) en el límite alto de la normalidad (1,40-1,86 ng/dl [18-24 pmol/l]). Las dosis de placebo fueron igualmente ajustadas a las realizadas para la tiroxina.

Los análisis tiroideos (niveles plasmáticos de TSH, FT4, T4, T3 y globulina fijadora de tiroxina) y el peso fueron realizados a la edad de 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 y 24 meses de edad. La talla, la circunferencia craneal, el tamaño de la fontanela anterior y la frecuencia cardíaca se midieron a los 2, 6, 12, 18 y 24 meses de edad. Y a los 6, 12 y 24 meses se evaluó el desarrollo mediante las Bayley Scales of Infant development II (BSID II) y la versión holandesa de la Kent Infant Development Scale (KID).

Resultados

En el grupo tratado con tiroxina, la dosis inicial diaria de 8 microgramos/kg pudo ser bajada a 4 a partir de los 9 meses de edad en adelante. A partir de los 2 meses, las concentraciones medias de TSH fueron siempre normales en el grupo tratado con tiroxina, mientras que se mantuvieron elevadas en el grupo tratado con placebo. Las concentraciones de FT4 y T4 fueron siempre superiores, y las de T3 inferiores, en el grupo tiroxina que en el placebo.

Los niños tratados con tiroxina mostraron a los dos años un retraso en su desarrollo mental que fue inferior al de los niños del grupo placebo: 9,5 ± 2,6 vs. 10,2 ± 3,0, una diferencia de 0,7 meses (6 puntos en índice de desarrollo) que no llegó a alcanzar significación estadística. Del mismo los niños tratados con tiroxina mostraron a los dos años un retraso de desarrollo motor que fue inferior al de los niños del grupo placebo: 12,3 ± 2,1 vs. 13,0 ± 2,4, una diferencia de 0,7 meses (7 puntos en índice de desarrollo) que alcanzó significación estadística.

Los niños tratados con tiroxina tuvieron también mayores incrementos a los 24 meses en talla (diferencia de 1,1 cm, 95% CI 0,2 a 2,0) y peso (diferencia de 378 g, 95% CI 55 a 701).

También los niños tratados con tiroxina mostraron una ligeramente superior puntuación KID que los tratados con placebo, sin llegar a alcanzar significación estadística; en cambio no hubo diferencias entre los dos grupos en la puntuación de las escalas BSID-II.

No hubo diferencias entre ambos grupos ni en el número de defecaciones diarias, ni en la frecuencia cardíaca, ni en las horas de sueño.

COMENTARIO

El presente trabajo plantea una cuestión de extraordinario calado con importantes consecuencias. ¿Es verdad que ese ligero aumento de TSH y esa ligera disminución que, según estos autores, aparecen en casi todos los recién nacidos con síndrome de Down al final de su primera semana de vida indica la presencia de una disregulación tiroidea con tendencia al hipotiroidismo? Si es así, ¿puede este hipotiroidismo larvado comprometer más aún el ya alterado desarrollo del organismo, incluido el del sistema nervioso central?

El trabajo muestra, ciertamente, que la aplicación de tiroxina –eso sí, muy controlada en función de las repetidas evaluaciones de función tiroidea a lo largo de los 2 años que duró el estudio– mejoró en cierta medida el desarrollo motórico si se compara con el grupo no tratado; en cuanto al desarrollo mental, también una pequeña diferencia aunque no llegó a ser significativa.

¿Está justificado, como parece que implican los autores, administrar tiroxina a todos los recién nacidos con síndrome de Down, pensando que la mayoría se beneficiará, y que no perjudicará a quienes tengan una función normal si las dosis se ajustan a su función tiroidea? Nos resistimos, en principio, a aceptarlo teniendo en cuenta que, según otras estadísticas, es mayor la proporción de niños que a lo largo de la infancia no muestran signos de hipotiroidismo.

Sucede, sin embargo, que los autores cuestionan lo que entendemos actualmente como datos objetivos de normalidad tiroidea. Concretamente, ¿se deben cambiar los criterios de “normalidad” de las cifras plasmáticas de TSH y T4-libre para los recién nacidos conSD, de modo que cifras de TSH en la zona alta y cifras de T4-libre en la zona baja de las actualmente consideradas normales, sean ya consideradas como demostración de una disfunción tiroidea que exija el tratamiento con tiroxina para evitar mayor retrasos en el desarrollo?

Carecemos de criterios para poder responder con rotundidad a estas cuestiones. Pero ciertamente justifican:

1. Proseguir estos estudios e incluso repetirlos en otros ambientes distintos.
2. Plantearse la posibilidad de diagnosticar una disfunción tiroidea con criterios menos conservadores de niveles plasmáticos.
3. Ser muy estrictos en el control de la función tiroidea del recién nacido: analizarla en el momento del nacimiento, en caso de que las cifras sean dudosas repetirla a la semana o dos semanas; y volver a analizar a los 6 y 12 meses, y después cada año.

En el contexto de las pruebas de cribaje (screening) metabólico neonatal se suele denominar hipotiroidismo “ligero” cuando aparece la combinación de una concentración plasmática normal de tiroxina con elevación de TSH plasmática. Se aconseja tratar a estos niños para evitar cualquier problema de desarrollo.

En los niños con SD, aparece con frecuencia elevación ligera de la TSH plasmática. En la mayoría de estos recién nacidos el cribaje neonatal puede no detectar esta situación porque sus niveles de tiroxina están justo por encima, y los de TSH justo por debajo, de los que consideran niveles límite; según ello no tendrían riesgo de lesión cerebral por hipotiroidismo. Pero recientemente hemos encontrado que los neonatos con SD, como grupo, tienen una concentración plasmática de tiroxina inferior a la de los que no tienen SD debido que a sus niveles individuales están desplazados hacia valores más bajos (J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1512-1515). Esto nos sugiere la hipótesis de que en el síndrome de Down pueda existir un trastorno específico de disregulación tiroidea que afecte a todos los niños con este síndrome, y que la menor disponibilidad de tiroxina en los tejidos pueda afectar a su desarrollo, incluido el cerebral. En tal caso, el tratamiento sistemático con tiroxina a todos los recién nacidos con síndrome de Down podría resultar beneficioso.

Con tal motivo, los autores realizaron un ensayo clínico en Holanda, en el que los recién nacidos con SD fueron distribuidos de forma aleatoria en dos grupos: el primero fue tratado durante sus dos primeros años con tiroxina y el segundo con placebo. El estudio fue realizado en el Centro Académico de Medicina de la Universidad de Amsterdam en condiciones doble-ciego: ni los padres ni los evaluadores conocían el tratamiento del niño.