Síndrome de Down

Efectos del donepezilo sobre el lenguaje de niños con síndrome de Down: resultados del primer ensayo clínico piloto de 22 semanas

J.H. Heller, G.A. Spiridigliozzi, P.M. Doraiswamy, J.A. Sullivan, B.G. Crissman, P.S. Kishnani
American Journal of Medical Genetics 130A: 325-326, 2004

RESUMEN

Introducción y métodos

El donepezilo es un fármaco que inhibe o impide la destrucción espontánea del neurotransmisor acetilcolina, una vez que es liberada por la neurona que la produce y que se comunica con otras neuronas gracias a ella. La neurona productora y liberadora de acetilcolina se llama neurona colinérgica. En anteriores estudios pilotos informamos sobre mejorías en la función global y en la función expresiva del lenguaje en adultos con síndrome de Down después de haber sido tratados con donepezilo. En el presente estudio se ofrecen los resultados obtenidos en un ensayo clínico de tipo abierto realizado sobre un pequeño grupo de 7 niños con síndrome de Down (confirmado por cariotipo), de edades entre 8 y 13 años, que fueron tratados con donepezilo durante 22 semanas. Los niños eran verbales, oían bien a nivel de conversación, y no tenían problemas tiroideos, deficiencia de vitamina B12, bradicardia, diabetes, celíaca, problemas bronquiales o epilepsia. Los CI de 6 de los niños estaban entre 46 y 66..

La prueba se realizó en el Centro Médico de la Universidad de Duke (Durham, NC, USA). Los niños acudieron a 4 sesiones: la sesión 0 o basal, a la semana 8 (dosis baja), semana 16 (dosis alta) y semana 22 (sin fármaco). La primera dosis de donepezilo fue de2,5 mg una vez al día. En función de la tolerabilidad, se incrementó la dosis a base de 5 mg día durante las otras 8 semanas. Diariamente se siguió el grado de tolerancia al fármaco. Para evaluar el lenguaje se siguió los tests Test of Problem Solving (TOPS) y Clinical Evaluation of Language Fundamentals-3 (CELF-3). El CELF-3 se usó en la sesión basal y a las semanas 16 y 22. El TOPS se usó en todas las sesiones. El efecto de la medicación sobre la actividad lingüística se evaluó a partir de los cambios producidos entre la sesión basal y las sesiones de las semanas 8 y 16 (comparaciones t-test, significación para P < 0,05).

Resultados

En conjunto, los niveles basales de lenguaje eran bajos, siendo la puntuación media de TOPS por debajo de 3 años 5 meses, y la edad del CELF-3 fue de 4 años 3 meses en la sesión basal y 4 años 7 meses en la semana 16. El tratamiento no produjo ningún cambio en la ejecución lingüística en el test TOPS en la semana 8 y en la 16 (tabla 1). Pero se apreció mejoría significativa en la ejecución, de acuerdo con la evaluación global del CELF-3, en la semana 16. El análisis detallado de este test para analizar el lenguaje expresivo y el comprensivo mostró una ganancia significativa de 5 puntos en la ejecución del lenguaje expresivo y de 4,5 puntos en el comprensivo. Al revisar la ejecución del lenguaje de cada niño, se pudo apreciar que las principales mejorías se consiguieron en los subtests que valoran la estructura de la palabra y la estructura de las frases.

Ninguno de los niños mostró efectos adversos importantes ni abandonó el estudio por intolerancia al fármaco.

COMENTARIO

No es la primera vez que elegimos un estudio sobre donepezilo y lenguaje como Resumen del mes (ver Febrero 2003, El donepezilo para el tratamiento de déficits del lenguaje en adultos con síndrome de Down: Un ensayo preliminar abierto de 24 semanas). El tema del lenguaje en el síndrome de Down merece toda nuestra atención, y debemos seguir de cerca los intentos de intervención y terapéutica para mejorarlo.

Los propios autores del presente trabajo se apresuran a comentar que estos datos han de ser contemplados como muy preliminares, ya que el estudio contiene claras limitaciones metodológicas: es una muestra muy pequeña que reduce altamente el valor estadístico de los resultados, hay una repetición de tests a intervalos muy cortos, y sobre todo, falta un grupo control de comparación que utilizara un placebo en lugar de fármaco. Sin embargo, posee el valor de que apunta en la misma dirección de mejora que se apreció en los anteriores estudios realizados en adultos. La mejoría parece selectiva para ciertos aspectos del lenguaje, como es el lenguaje expresivo (el más costoso y retrasado en los niños con síndrome de Down). Y es notable que se hayan visto efectos parecidos en otro estudio realizado en niños autistas.

El trabajo tiene un doble valor, aunque todavía sea muy inicial, escaso y discutible. En primer lugar, de carácter básico, la posibilidad de que lleguemos a entender el papel de las neuronas colinérgicas en el funcionamiento de los circuitos neuronales responsables del lenguaje verbal. El donepezilo, como se ha explicado, inhibe la destrucción de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas. Si el donepezilo mejora el lenguaje en algunos aspectos, parece lógico pensar que esas neuronas participan en los circuitos cerebrales del lenguaje. Y en segundo lugar, de carácter práctico y derivado de lo anterior, la posibilidad de que podamos mejorar el lenguaje con apoyos farmacológicos externos, al incrementar la acción de las neuronas colinérgicas como consecuencia de la inhibición de la destrucción espontánea de la acetilcolina.

Existe en la actualidad una profunda revisión y análisis de los centros nerviosos que regulan el lenguaje; revisión que corrige la visión tan simplificada que centraba en las áreas de Broca y Wernicke toda la organización cerebral responsable de la comprensión y elaboración del lenguaje. Para los interesados en este tema, recomendamos el último número de la revista Cognition, dedicada monográficamente a describir la nueva anatomía funcional del lenguaje (vol. 22, 2004). Tras la dilucidación de la anatomía funcional, habrá de conocerse también la anatomía neuroquímica del sistema. Resultados como los aquí expuestos, pese a su precariedad, ayudarán a ir elaborando las piezas del engranaje neuroquímico del sistema del lenguaje.