Síndrome de Down

Introducción

En las personas con síndrome de Down, se conoce mal la patología tumoral porque durante mucho tiempo ha quedado enmascarada por complicaciones malformativas e infecciosas que reducían la esperanza de vida. Todavía recientemente, los estudios sobre las causas de muerte en el SD colocaban a los cánceres en el 5º o 6º puesto. Se estima actualmente que en la trisomía 21 los cánceres serían al menos tan frecuentes como en la población general. En todo caso, se desmarcan porque presentan un reparto de los tipos de tumores netamente diferente del que existe en la población general.

La distinción clásica entre tumores malignos sanguíneos (o hemopatías malignas) y tumores sólidos malignos o cánceres sólidos, cobra aquí toda su importancia porque su incidencia en las personas con trisomía 21 es netamente divergente. Es por este motivo por el que las leucemia, más frecuentes, están bien estudiadas (ver Leucemias y síndrome de Down). En cambio, los tumores sólidos que son menos frecuentes, no han sido hasta ahora objeto de trabajos clínicos específicos. Veremos que, incluso en el grupo de los tumores sólidos, ciertos tipos se encuentran sobrerrepresentados y esos tumores aparecen más precozmente, mientras que otros son sorprendentemente raros.

Este reparto global, muy particular en los cánceres de la trisomía 21, ha sido denominado perfil tumoral (Satgé y col., 1998a) por analogía con el perfil malformativo que caracteriza al particular reparto de malformaciones en una afectación genética determinada. Si se conoce bien este perfil tumoral, se realizará un mejor seguimiento médico de las personas con SD.

¿Están aumentados los cánceres en el síndrome de Down?

¿Hay un aumento de riesgo de desarrollar una afección maligna por parte de las personas con SD? Es difícil responder a esta pregunta de una manera tajante. La idea comúnmente admitida de que este riesgo está netamente aumentado se debe a la fuerte incidencia de leucemias en los niños con trisomía 21. Pero esta incidencia disminuye claramente con la edad, y los tumores sólidos habituales del niño y del adulto son menos frecuentes en el síndrome de Down. Este hecho impide generalizar para todas las edades y para todos los tipos tumorales lo que es verdadero para las leucemias en los primeros años de la vida. La elevación del riesgo se encuentra sobre todo en los primeros años de vida. El análisis por tipo de tumores va a ilustrar otras particularidades que nos conducen a abordar de manera separada los tumores del niño y los del adulto.

Cánceres del niño

El síndrome de Down es la segunda causa genética de cánceres en la infancia (Narod y col., 1991), esencialmente por el hecho de presentar un mayor número de leucemias; en cambio, los tumores sólidos, en especial los cerebrales y abdominales, son particularmente raros.

Leucemias

Se estima que una persona de cada cien que nazca con síndrome de Down tendrá leucemia. Esta proporción es muy superior a la de la población ordinaria. Las leucemias en el SD (incluidas las leucemias transitorias) son ampliamente explicadas en este Portal en la siguiente página: Leucemias

Tumores sólidos

Conforme las leucemias son numerosas y han sido muy estudiadas, los tumores sólidos infantiles son globalmente menos frecuentes que en los niños sin SD. No obstante, dentro de este grupo muy heterogéneo de tumores sólidos, distinguimos un pequeño grupo de tumores en exceso.

Los cánceres sólidos más frecuentemente descritos en los niños con trisomía 21 son los tumores germinales, es decir los tumores que se desarrollan a partir de las células de la reproducción. Se desarrollan esencialmente en los testículos, en menor grado en los ovarios, pero también en la región abdominal posterior y en la región cerebral, y para esta última localización de modo particular en la raza asiática. Son los tumores denominados seminomas, disgerminomas, teratocarcinomas, tumores de senos endodérmicos, coriocarcinomas. Su pronóstico varía según el tipo histológico, la localización y el grado de extensión tumoral. Como para las leucemias, su tratamiento puede imponer problemas importantes de toxicidad (Dexeus y col., 1988; Chik y col., 1999).

El segundo grupo de tumor sólido en exceso es el de los linfomas (Barber y Spiers, 1964; Satgé y col., 1996). Son tumores sólidos que se desarrollan a partir de células sanguíneas y que se manifiestan por modificaciones del volumen de los ganglios linfáticos, del hígado, del bazo. Son de diverso tipo, incluyendo también la enfermedad de Hodgkin. Se dispone todavía de pocos datos sobre su evolución bajo tratamiento. Para estos dos últimos tipos de tumores, destaca un neto predominio en niños. Se han descrito también casos de aparición muy precoz, como las lesiones precancerosas, testiculares en el período fetal (Jacobsen y Henriques, 1992) y un caso muy excepcional de linfoma neonatal (Lorenzana y Schorin, 1989). Este carácter, de aparición precoz, es un índice clásico de predisposición genética a los tumores.

Se discute desde hace tiempo la frecuencia de los tumores cerebrales y, en ausencia de un estudio epidemiológico para este tema, no es siempre posible saber si están globalmente en exceso o son menos frecuentes que en la población general (Narod y col., 1991). Queda también por definir si se dan en exceso los sarcomas, es decir, los tumores desarrollados a partir de los tejidos de sostén del organismo, como son los músculos, los huesos, los cartílagos, los tejidos conjuntivos (tendones, aponeurosis así como las paredes de ciertos órganos). Por último, puesto que se ha publicado un número importante de casos de tumores oculares (retinoblastomas), habría que saber cuál es su frecuencia real en la trisomía 21. Otros cánceres específicamente infantiles son netamente más raros en la trisomía 21 que en la población general. Son los llamados tumores embrionarios o del blastema, porque vistos al microscopio reproducen el aspecto de órganos del embrión humano. Así, en la trisomía 21 sólo se han descrito 3 casos de neuroblastomas (tumor nervioso de la glándula suprarrenal), 3 casos de nefroblastomas (riñón), 1 caso de hepatoblastoma (hígado), ninguno de meduloblastoma (tejido nervioso cerebral), ni de pneumoblastoma (pulmón), ni de pancreatoblastoma (páncreas), 1 de gonadoblastoma (ovario y testículo). Dos estudios epidemiológicos recientes han confirmado esta rareza en cuanto a los neuroblastomas (Satgé y col., 1998b) y nefroblastomas (Olson y col., 1995). Hasta el presente, el estado de los retinoblastomas (tumor del blastema de la retina, del que hemos comentado anteriormente) parece diferente y queda pendiente de mayor precisión.

Una encuesta epidemiológica reciente. Satgé y col. (2003) han publicado los resultados obtenidos sobre tumores sólidos en niños con SD, recogidos en todos los centros de la Sociedad Francesa de Oncología Pediátrica entre 1980 y 2001. Cubre una población general de 15 millones de personas con una edad inferior a 20 años. En este periodo se registraron 21 casos de tumores sólidos en personas con SD de edad inferior a 20 años. De estos 21 casos, 6 aparecieron en el primer año de vida y 8 entre los 15 y 19 años. El tipo de tumores fue el siguiente:

- Tumores de células germinales: 6, tanto de localización gonadal como extragonadal (abdominal).
- Tumores sólidos hematopoyéticos (linfomas): 5
- Sarcomas: 5

- óseos: 2
- tejidos blandos: 2
- riñón: 1

- Sarcoma de Ewing: 2
- Tumor cerebral (astrocitoma): 1

Los resultados confirman las afirmaciones anteriormente expuestas:

1. En su conjunto, los tumores sólidos aparecen en los niños con síndrome de Down con menos frecuencia que en el resto de la población.
2. Algunos de estos tumores, sin embargo, son más frecuentes que en los de la población general: los de células germinales, los sólidos de tejido hematopoyético y los retinoblastomas.
3. Son muy raros, claramente, menos frecuentes que en el resto de los niños, los tumores cerebrales y los embrionarios.

Tumores benignos

Es difícil saber si los tumores benignos como los angiomas (desarrollados a partir de los vasos sanguíneos), los lipomas (del tejido graso) y los fibromas (tejido fibroso) son frecuentes en el SD porque son globalmente poco descritos. No conviene descartar de entrada la posibilidad de que existan tales tumores benignos ante una masa anormal, de situación superficial o en órganos profundos de un niño. Se estima que los pequeños tumores cutáneos benignos y múltiples de las glándulas sudoríparas, en los párpados y a veces en otras zonas del cuerpo, son treinta veces más frecuentes en la trisomía 21. Tenderán a aparecer a una edad más precoz y a veces a estar muy extendidos (Butterworth y col., 1964) pero son lesiones cuyo impacto es poco importante.

Cánceres del adulto

Raras veces se describen y son mal conocidos los cánceres del adulto en el síndrome de Down. Esto se explica en parte por una esperanza de vida que estaba netamente reducida hace unos decenios. De hecho, ello se traducía también en una disminución real de incidencia de esos tumores. Más aún que el niño, el adulto con trisomía 21 parecía protegido contra los cánceres.

Algunos tumores sólidos, sin embargo, son más frecuentes en la edad adulta. Son los mismos cánceres desarrollados a partir de las células germinales y de las células sanguíneas que ya hemos visto, y que muestran que el riesgo neoplásico que les afecta continúa más allá de la infancia. Los cánceres testiculares de células germinales, que ya hemos citado, aparecen en el adulto joven de la población general con una incidencia de 5 por cada 100.000 varones aproximadamente. En la trisomía 21 el riesgo es más elevado, estimándose que se multiplica entre x6 y x50 y queda por precisar, si bien su realidad está actualmente admitida (es decir, un varón con trisomía 21 tendría la posibilidad de desarrollar este tipo de cáncer entre un caso por 3.000 y un caso por 400) (Satgé y col., 1997; Dieckman y col.,1997). El examen de los testículos es uno de los elementos de seguimiento oncológico en los varones con trisomía 21, sobre todo porque el tratamiento de estos cánceres da resultados tanto mejores cuanto más precozmente son diagnosticados en su estado de evolución.

El segundo grupo corresponde a los linfomas, pero queda todavía por establecer el grado de riesgo. En términos prácticos, la frecuencia de la patología infecciosa en el SD puede hacer olvidar una posible patología tumoral que también se manifiesta en forma de grandes ganglios linfáticos.

Para los demás tumores, no se posee todavía suficientes elementos para afirmar si hay elevación de riesgo: es el caso de los tumores pancreáticos, de los tumores cerebrales y de los cánceres de ovario (Windham y col., 1985).

Por otra parte, numerosos tumores son menos frecuentes. Así, una encuesta muestra que el riesgo de leucemia, contrariamente a lo que se pensaba (Fong y Brodeur, 1987) desciende netamente con la edad pudiendo legar a ser inferior al de la población general después de los 30 años (Hasle y col., 2000).

La gran mayoría de los cánceres de los adultos en la población general son, con mucho, los carcinomas. Son los cánceres que se desarrollan a partir de las superficies internas de los órganos huecos, de las glándulas y de la piel. Los carcinomas son claramente menos frecuentes en la trisomía 21. Así, no conocemos ningún caso publicado de cáncer de próstata en los varones con SD, mientras que éstos son la segunda variedad de cánceres masculinos en los países de la Unión Europea. La incidencia de estos tumores aumenta fuertemente a partir de los 50 años. Su ausencia puede quizá deberse en gran parte a la menor duración de vida en elSD. Pero este argumento no sirve para explicar la rareza de los cánceres de mama para los que no hemos encontrado publicados más que cuatro casos (Jackson y col., 1968; Scholl y col., 1982; Bernardino y col., 1997), ya que aparecen a una edad menos tardía. Su escasez había sido sugerido en dos estudios epidemiológicos (Scholl y col., 1982; Oster y col., 1975), y se confirma claramente en la encuesta danesa en la que no se había observado ningún caso, mientras que hubiese habido que atender más de 7 si la incidencia hubiese sido la misma que en la población general (Hasle y col., 2000). Esta rareza del tumor sólido femenino más frecuente en el mundo (Hill y col., 1997) resulta extraordinaria puesto que el riesgo de cáncer de mama aumenta cuanto menor es el número de hijos, y las mujeres jóvenes con síndrome de Down tienen hijos muy excepcionalmente. Paralelamente, se ha señalado un solo caso de carcinoma uterino (Hasle y col., 2000). Los carcinomas digestivos parecen también inusualmente raros. Que sepamos, se ha publicado un solo caso de carcinoma esofágico, 4 cánceres gástricos (Satgé y col., 1998c), 4 cánceres colo-rectales publicados teniendo en cuenta que estos últimos representan alrededor del 15% del conjunto de cánceres normalmente. Se puede señalar también la rareza de los cánceres de vejiga (3 casos), de la piel (3 casos), del tiroides (2 casos), de los bronquios (2 casos) y la ausencia, que sepamos, de publicación de carcinoma de boca y faringe. Los cánceres metastásicos, de origen desconocido, también son publicados excepcionalmente (Hasle y col., 2000).

La rareza de las observaciones descritas en la literatura médica sugiere una incidencia verdaderamente baja, confirmada por los estudios epidemiológicos. Evidentemente, se necesitan estudios epidemiológicos complementarios para precisar bien la importancia de la reducción del riesgo.

En conjunto, pues, los adultos con trisomía 21, y más particularmente las mujeres, parecen estar globalmente mejor protegidas contra los cánceres habituales de la población general. Las variaciones en la incidencia pueden ser muy diferentes e incluso estar invertidas entre un tipo tumoral y otro. En consecuencia, es difícil considerar que un solo factor pueda ser el responsable de modificaciones tan diversas. Es probable que intervengan varios factores con un impacto diferente según el tipo de cáncer y el órgano en cuestión, y por tanto según el tejido en el que esté desarrollado. A este respecto, hemos visto cómo el tejido formador de los elementos sanguíneos es particularmente vulnerable (leucemias, linfomas), así como el tejido de las células de la reproducción (tumores germinales), mientras que el tejido nervioso y el tejido renal en el niño, y los tejidos epiteliales del adulto son netamente resistentes.

¿Cuáles son las causas de los cánceres y de sus variaciones de incidencia?

Como se comprenden mal los mecanismos carcinológicos de la trisomía 21, se han propuesto hipótesis variadas. Se ha señalado, de manera confusa, la intervención de varios factores; algunos pueden favorecer la iniciación del cáncer, mientras que otros pueden reducir su producción al favorecer la diferenciación celular o la muerte celular.

De modo esquemático, al igual que para las personas que no tienen trisomía 21, se puede considerar dos órdenes de factores: los factores externos u exógenos que favorecen (por ejemplo, el alcohol, el tabaco y los tóxicos químicos) o protegen (por ejemplo, las vitaminas) contra la carcinogénesis, y los factores constitucionales o genéticos propios del individuo. Los dos grupos de factores son muy interdependientes porque el impacto de un agente externo es tanto más marcado cuanto más vulnerable a ese agente sea el sujeto, de modo constitucional.

Los factores exógenos pueden tener un papel preponderante en la carcinogénesis, por ejemplo para los carcinomas de la piel (papel de las radiaciones solares), los carcinomas orofaríngeos y bronquiales (papel del tabaco y del alcohol), los carcinomas cervico-uterinos (papel del comportamiento sexual). Los carcinomas son raros, y algunos muy raros, en los adultos con síndrome de Down. De hecho, estas personas viven a menudo en un ambiente protegido en relación con numerosos factores carcinógenos: no fuman o lo hacen poco, beben poco o muy poco alcohol, tiene una vida sexual menos activa y no están sometidas a los tóxicos profesionales como lo sería una muestra de personas en la población general. En cambio, es posible que el impacto de ciertos factores sea más fuerte. Schapiro (1994) considera que en le SD, el organismos es menos apto para compensar agresiones externas del ambiente.


Los factores constitucionales son más evidentes para los cánceres del niño pero también posiblemente para los del adulto.

1. Así la fragilidad en el ADN y las anomalías de los mecanismos de reparación, observadas en los linfocitos de las personas con SD, en presencia de agentes químicos y de radiaciones, han sido puestas en relación con el exceso de leucemias (Bartholomei-Santos y De Lucca, 1997).
2. Paralelamente, el sistema inmunitario, es decir de defensa del organismo frente a los agentes externos infecciosos, es deficitario en la trisomía 21, y se achaca a estos déficit el exceso de infecciones y de enfermedades autoinmunes en la trisomía 21 (Rogers y Coleman, 1992). Se considera a esta déficit de carácter moderado, pero podría explicar en parte el exceso de linfomas de la trisomía 21, siendo los linfomas los cánceres que de forma regularse encuentran en exceso en las deficiencias inmunitarias congénitas o adquiridas (Penn, 1994).
3. Las perturbaciones de los fenómenos de crecimiento y de diferenciación celular son el resultado de desequilibrios bioquímicos debidos al exceso de genes que se encuentran en el cromosoma 21 extra. Estos desequilibrios pueden perturbar complejos mecanismos celulares. Algunos de estos genes son oncogenes o genes del cáncer que juegan su papel en la transformación cancerosa. Existen tres oncogenes en el cromosoma 21: ETS2, ERG y RUNX1 (Savasan y col., 1997). El gen RUNX1 por ejemplo podría estar implicado en el exceso de leucemias de las personas con SD así como en las de la población general (ver http://www.down21.org/salud/genetica/leucemia_megacar.htm) Un factor de diferenciación nerviosa, la proteína S100? podría, por el contrario, al ejercer una acción de maduración celular, impedir el desarrollo de tumores nerviosos intra y extracraneales (Satgé y col., 1998b). Además, parece muy verosímil que el cromosoma 21 contenga genes supresores de cánceres contra los tumores epiteliales (Yamamoto y col., 1999). Recientemente, el factor de transcripción Sim2, cuyo gen se encuentra en el cromosoma 21, ha sido implicado en la génesis de ciertos tumores sólidos (De Young et al., 2003).
4. Ciertas características fisiológicas del síndrome de Down pueden constituir un factor de riesgo. Así, el exceso de hormonas hipofisarias FSH y LH, actuando sobre los ovarios y los testículos, pueden favorecer los tumores germinales testiculares (Satgé y col., 1997). Como los hemos recordado anteriormente, la ausencia de embarazo es un factor de riesgo para el cáncer de mama (Hill y col., 1997). Una malformación, la criptorquidia o testículo que no ha descendido a la bolsa escrotal, aumenta el riesgo de cáncer de testículo. Afortunadamente, las otras malformaciones, especialmente las cardíacas y digestivas más frecuentes en el SD, no favorecen la aparición de cánceres.
5. La fórmula cariotípica podría también jugar un papel. Se ha sugerido que las leucemias serían un poco más frecuentes para las personas con un cariotipo raro de tipo mosaico, traslocación, isocromosoma (Shen y col., 1995). Esto sigue siendo debatible y no ha sido confirmado por un estudio reciente (Traub y col., 1999).
   
   

Actitud terapéutica

La diversidad en la frecuencia con que los distintos tumores aparecen en las personas con síndrome de Down, según su edad, condiciona la actitud del clínico hacia el diagnóstico. Las medidas de prevención, que incluyen las exploraciones programadas, han de ser similares a las establecidas para el resto de la población.

En principio, la actitud terapéutica ante la presencia de un tumor determinado debe ser la misma que se propone para la población general. Sin embargo, la problemática física o mental puede condicionar la toma de determinadas decisiones. En efecto, la presencia de otras alteraciones orgánicas o de menor capacidad adaptativa impone limitaciones al uso de determinadas maniobras o agentes terapéuticos, porque su toxicidad puede afectar excesivamente algunas funciones (Satgé et al., 2003). Ello exige reducir la dosis de un producto determinado a costa de restringir su eficacia, por lo que habrá que recurrir a otros productos alternativos. Piénsese, por ejemplo, en la cardiotoxicidad de la daunorubicina y doxorubicina en personas con malformaciones cardíacas, o en la neurotoxicidad del cisplatino o la vincristina).

La toxicidad hematológica de los diversos agentes puede ser también mayor: igualmente pueden ser más intensas las reacciones de las mucosas en forma de mucositis. Algunos productos pueden ser menos eficaces (metotrexato), obligando a aumentar la dosis, y otros en cambio ser más sensibles (citarabina, mitoxantrona). La aplicación de la radioterapia puede resultar más complicada por la necesidad de mantener inmóvil al paciente; en ocasiones ha habido que anestesiarle.

Nota
La presente revisión ha sido preparada para Canal Down21, y está basada en los siguientes artículos del especialista oncológico francés Dr. Daniel Satgé:

Satgé D. Aspectos sobre los cánceres en el síndrome de Down. Revista Síndrome de Down 2000; 17(3): 91-96.
Satgé D y Société Française d’Oncologie Pédiatrique. A 22-year French experience with solid tumors in children with Down syndrome. Pediatric Hematology and Oncology 2003; 20: 517-529.

La bibliografía incluida en el texto de esta revisión se encuentra completa en los citados artículos.

Jesús Flórez
Para Canal Down21