Síndrome de Down

Pruebas prenatales no invasivas con DNA fetal en sangre materna

(actualización, marzo 2014)
Canal Down21 

Características de las nuevas pruebas: de cribado, no diagnósticas

En los dos últimos años, las pruebas prenatales no invasivas con DNA fetal en sangre materna (PPNID), utilizando secuenciación paralela del DNA libre de células en el plasma de las mujeres embarazadas, se han incorporado rápidamente a los servicios de atención prenatal. Entre los años 2008 y 2011, se realizaron múltiples ensayos en todo el mundo que demostraron de manera constante altas sensibilidades y especificidades para detectar la trisomía 21; posteriormente se ampliaron para detectar las trisomías 18 y 13.

Conforme se fue ganando en experiencia con estas nuevas pruebas, las diversas sociedades profesionales se reunieron a considerar sus aspectos clínicos, técnicos, éticos y económicos. La International Society for Prenatal Diagnosis, la National Society of Genetic Counselors, el American College of Obstetrics and Gynecology junto con la Society for Maternal Fetal Medicine, y la Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada publicaron todos ellos recomendaciones muy parecidas. Afirmaron que las PPNID debían ser ofrecidas solamente en el contexto de un asesoramiento adecuado pre-test y post-test, como una opción para mujeres embarazadas de un solo feto que estuvieran en riesgo de tener una aneuploidía autosómica. La sesión de asesoramiento pre-test tendría que destacar el alto valor de predicción negativa que posee este test ("el feto no presenta trisomía 21"), su baja tasa de falsos positivos, y el hecho de que (pasadas las primeras 10 semanas del embarazo) el test no depende de la edad gestacional. Las sesiones de asesoramiento post-test debían insistir que los resultados positivos del test tendrían que ser confirmados mediante procedimiento invasivo para obtener cariotipo fetal o microarray cromosómico. Y tendrían que desarrollarse y validarse los estándares de control. El American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) coincidía con estas recomendaciones y añadió algunas más. Recomendó que estas pruebas se mencionaran como pruebas no invasivas de cribado prenatal (pero tendría que subrayarse que es con DNA, para diferenciarlas de las otras pruebas no invasivas como la ecografía o la triple prueba de sangre materna). El ACMG recomendó también proporcionar material educativo específico sobre el síndrome de Down a las madres cuyos resultados del test sugerían que el feto se veía afectado. Pero no limitaba sus recomendaciones a mujeres con alto riesgo de aneuploidía fetal.

Los recientes datos obtenidos con las PPNID en la práctica obstétrica real, mediante pruebas realizadas en laboratorios USA poseedores de certificado, han sugerido que el valor de predicción negativa alcanza el 99,6%. En una práctica obstétrica de atención primaria se comparó el cribado de aneuploidía para mujeres de alto riesgo mediante PPNID en comparación con el cribado sérico (triple prueba), y se demostró que las tasas de falsos positivos en las PPNID eran claramente inferiores; lo que significó una significativa disminución de la utilización de técnicas invasivas. Son muchos los grupos en todo el mundo que ha demostrado que las PPNID ofrecen excelente sensibilidad y especificidad y valores de predicción negativa extraordinariamente altos.

Se acepta en general que se debe permitir a todas las mujeres que pidan las pruebas prenatales, basadas en una información correcta pre-test sobre el beneficio y las limitaciones de las diversas pruebas. La obligación de los profesionales es ayudar a las mujeres embarazadas a que maximicen las posibilidades de que el resultado final del embarazo sea óptimo, ayudándoles en el proceso de que hagan una elección bien informada en todos los aspectos, con información clara, precisa y bien actualizada sobre todas las consideraciones relativas al hijo que guardan en sus entrañas, incluidas las anomalías que presente. Por tanto, las pruebas prenatales de anomalías fetales deben ser lo más precisas que sea posible, y los resultados de los test han de ser completamente claros para la mujer embarazada con el fin de que tome su decisión personal con toda garantía.

En relación con los test prenatales, los test invasivos -biopsia de vellosidades coriónicas y amniocentesis- siguen ofreciendo riesgo de pérdida fetal que oscila entre el 0,5 y 1%. Casi todas las mujeres que considerarían hacerse una prueba prenatal temen estas complicaciones, y renuncian a iniciar el proceso de cribado y, en caso de que éste sea positivo, a proseguirlo. Hasta la fecha, se han realizado al menos 200.000 test no invasivos con DNA en la práctica clínica. Los datos indican que, en lo que se refiere a la trisomía 21, la precisión diagnóstica en mujeres con riesgo alcanza el 99%. En ese sentido, las PPNID son sin duda el test predictivo (no diagnóstico) más sensible y específico, en comparación con los test ecográficos y el combinado sérico del primer trimestre. Además, no presenta límite superior en cuanto a la edad gestacional. Es, además, fácil de explicar a los padres en relación con su naturaleza y previsibilidad. en cuanto a riesgo de aborto espontáneo, es casi cero porque los tests positivos habrán de confirmarse con una prueba invasiva.

El factor económico de las PPNID es complejo. Depende, por una parte, de los laboratorios que elaboran los kits con sondas, ya que éstas pueden limitarse a detectar aneuploidías o pueden abarcar bandas amplias del genoma para detectar otras anomalías. Por otra parte, las diferentes modalidades de seguros y servicios sanitarios entre países influyen notablemente sobre los precios propuestos y sobre la oferta que se haga a las madres que piden un cribado. En España el precio de la prueba es de unos 700 €; no entra actualmente en la Seguridad Social.

Los principales objetivos de las PPNID son: minimizar la ansiedad que circunda a los tests de cribado de aneuploidías de pasos múltiples, aumentar su tasa de detección, reducir las tasas de falsos positivos que se dan en las pruebas séricas (triple prueba), y reducir la exposición a técnicas invasivas con sus correspondientes riesgos. Los resultados obtenidos hasta ahora indican tasas de detección del 98% al 100% para el síndrome de Down, y tasas de falsos positivos del 0,1% al 0,5%. Un resultado positivo exige, sin embargo, su confirmación mediante un test invasivo (biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis). En caso de embarazo gemelar los resultados son menos seguros por lo que en principio se recomienda sólo para embarazo de un solo feto, que habrá de ser confirmado mediante ecografía, la cual informará además sobre edad gestacional y presencia posible de otras anomalías.

Las PPNID presenta también algunos problemas técnicos. Se ha de tener en cuenta si la muestra de sangre presenta una fracción baja de DNA fetal, porque las muestras cuya fracción fetal sea inferior al3-4% no sirven. Puede ofrecer falsos positivos debido a la presencia de un mosaicismo confinado a la placenta. No está asegurado todavía el control de calidad de los laboratorios en relación con la técnica concreta utilizada, ofrecida por las marcas comerciales. En otro orden de cuestiones, las diversas compañías fabricantes se encuentran actualmente implicadas en denuncias judiciales por causa de patentes; su resultado repercutirá en las decisiones que se tomen en el futuro para la comercialización y competencia.

Recientemente, el New England Journal of Medicine ha publicado en su número de 27 de febrero de 2014 un estudio sobre el valor predictivo de la utilización de las PPNID en comparación con los test habituales de cribado, en mujeres embarazadas, con independencia del riesgo -alto o bajo- de presentar una aneuploidía autosómica (trisomías 21 y 18). El estudio fue dirigido por la Dra. Diana W. Bianchi y colaboraron 21 centros hospitalarios de Estados Unidos. Los datos se obtuvieron en 1.914 mujeres (media de edad, 29,6 años) embarazadas de un solo feto.

El estudio ha confirmado que el test de las PPDNI mejora los resultados de las pruebas tradicionales de cribado ("test combinado del primer trimestre", "test cuádruple", "cribado integrado", "cribado secuencial"). El valor predictivo negativo fue del 100%. Las tasas de falsos positivos para la trisomía 21 fueron del 0,3% frente al 3,6% de los tests de cribado estándar (p<0,001), y para la trisomía 18 el 0,2% frente al 0,6% (p<0,003). Los valores predictivos positivos de trisomía 21 para el test de las PPDNI fueron del 45,5%, frente al 4,2% con los test estándar, y del 40,0% frente al 8,3% para la trisomía 18.

Toda mujer embarazada que recibe un resultado positivo con las PPDNI, si desea confirmar el resultado, habrá de recurrir a una prueba invasiva (biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis).

Últimas aportaciones

En la actualidad se está mejorando la tecnología para utilizar estos métodos en embarazos gemelares homozigóticos.
Por otra parte, se ha iniciado el estudio para comprobar el análisis de factores epigenéticos en sangre materna, que sean específicos para la trisomía 21.

Bibliografía

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