Resumen: S. de Down por trisomía 21 parcial, Alzheimer y gen APP

Síndrome de Down por trisomía 21 parcial, enfermedad de Alzheimer y gen APP
(Down syndrome, partial trisomy 21, and absence of Alzheimer's disease: the role of APP)

Eric Doran, David Keator, Elizabeth Head, Michael J. Phelan, Ron Kim, Minodora Totoiu, Jorge R. Barrio, Gary W. Small, Steven G. Potkin, Ira T. Lott 
Journal of Alzheimer's Disease 56: 459-470, 2017

RESUMEN

Introducción

La progresión de algunas personas con síndrome de Down hacia la enfermedad de Alzheimer, en mayor proporción relativa y en anticipación temporal en comparación con las de la población general, sigue siendo un tema de gran trascendencia. Prácticamente el 100% de las personas con síndrome de Down muestran en su cerebro a los 40 años alteraciones patológicas que son propias de la enfermedad de Alzheimer, si bien no todas presentan demencia, que es la expresión clínica que define a dicha enfermedad. Se estima que la prevalencia de demencia en el síndrome de Down alcanza entre el 30 y el 75% a la edad de 65 años, y que su comienzo ocurre hacia los 50-55 años.

Esta realidad tiene una base biológica. Aunque quedan muchos puntos oscuros por resolver y comprender todo el proceso, uno de los elementos más sólidos es la existencia de una secuencia de hechos que a continuación se mencionan:

  1. En el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer hay una gran abundancia de lesiones caracterizadas por la precipitación y acumulación de una sustancia altamente tóxica que se llama proteína β-amiloide (Aβ).
  2. Esta proteína se forma a partir de otra proteína más grande llamada proteína pre-amiloide o APP.
  3. La proteína APP se sintetiza bajo la dirección de un gen: el gen APP, que se encuentra precisamente en el cromosoma 21. Pero en condiciones normales, la APP apenas produce la proteína Aβ sino otras proteínas beneficiosas.
  4. Como el síndrome de Down está definido por la presencia de 3 cromosomas 21, en lugar de 2, las personas con síndrome de Down poseen 3 copias del gen APP en lugar de 2. Por tanto, actúan en exceso y, en consecuencia, producen más cantidad de proteína APP.
  5. Además de generar más cantidad de proteína APP, en el síndrome de Down aparece una fuerte derivación para que esa proteína genere la proteína Aβ; de forma que, ya desde la niñez, se observa en la sangre y en el cerebro una mayor cantidad de dicha proteína. A la larga, se irá depositando en el cerebro provocando las correspondientes lesiones y sus consecuencias.

A esta cascada de acontecimientos se suman otros factores condicionantes, peor delimitados. Queda aceptada, pues, como hipótesis muy destacada, que el exceso de acción del gen APP es elemento primordial en la evolución hacia la enfermedad de Alzheimer en las personas con síndrome de Down.

El presente artículo analiza de forma original esta hipótesis. Si la triple presencia del gen APP es tan determinante en la evolución de una persona con síndrome de Down hacia la enfermedad de Alzheimer, ¿qué pasa en aquellas personas que tienen síndrome de Down pero que, por tratarse de una trisomía parcial por translocación, su tercer cromosoma 21 no está entero sino sólo contiene un segmento de cromosoma 21, y ese segmento no contiene el gen APP? Es decir, esa persona con síndrome de Down sólo tiene dos copias del gen APP. Si esa persona en su vejez muestra la enfermedad de Alzheimer a pesar de sólo tener dos copias de APP, quiere decir que el exceso de Aβ no es el factor inicial determinante de la aparición de enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down: en contra de la hipótesis formulada. Pero si esa persona con síndrome de Down y sólo dos copias del gen APP NO evoluciona hacia la enfermedad de Alzheimer, es una prueba más en favor de la hipótesis: la enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down se debe a la hiperproducción de Aβ como consecuencia de tener tres copias del gen en lugar de dos. Y entonces, una diana importante a atacar será impedir desde joven que se produzca Aβ, que se aglutine y precipite, o bien sustraerlo o neutralizarlo en el propio cerebro.

Métodos

El síndrome de Down debido a translocación es raro: 3% aproximadamente. Además, los segmentos de cromosoma 21 translocados pueden ser muy diversos; eso significa que las distintas personas con translocación pueden tener diferentes genes triplicados. En el presente estudio se analizó a un varón con síndrome de Down por trisomía parcial, al que a los 65 años se le había comprobado que su tercer segmento de cromosoma 21 abarcaba una porción que NO contenía el gen APP; por tanto sólo tenía dos copias de ese gen. Su evolución fue seguida durante siete años más hasta su muerte, a los 72 años.

A lo largo de estos siete años el individuo fue sometido a exhaustivas pruebas multidisciplinares:

  • Comprobación del análisis genético mediante métodos moleculares,
  • Evaluaciones neuropsicológicas que incluyeron: Brief Praxis Test, Dementia Questtionnaire for Mentally Retarded Persons, Severe Impairment Battery,Rapid Assessment for Developmental Disabilities, y Vineland Adaptive Behavior Scales.
  • Mediciones de β-amiloide cerebral mediante neuroimagen
  • Mediciones de β-amiloide en plasma
  • Estudio neuropatológico del cerebro mediante autopsia tras la muerte

Resultados

El fenotipo clínico era típico de síndrome de Down, y su discapacidad intelectual era de grado ligero. Las puntuaciones en las series de test neuropsicológicos que se le fueron practicando a lo largo de los últimos siete años mostraron un declive inferior al 3% anual, frente a los declives que pueden ser del 17-28% anuales en personas con síndrome de Down de alto funcionamiento que desarrollan demencia. Los diversos exámenes neurológicos no mostraron síntomas de demencia. En las pruebas de neuroimagen, no se apreció acumulación de proteína β-amiloide. Los niveles plasmáticos de Aβ fueron inferiores a los mostrados por adultos con síndrome de Down por trisomía simple, con o sin demencia. En el estudio neuropatológico del cerebro, en la autopsia post-mortem, sólo se vio una placa neurítica y un ovillo neurofibrilar, tal como se suele ver en los cerebros ancianos que no han desarrollado demencia (ver figura).

Figura. Inmunocitoquímica de Aβ en la circunvolución frontal medial. En la figura izquierda se muestra la escasez de sustancia amiloide cerebral en el paciente de este estudio. En la figura derecha se aprecia la abundancia de placas amiloides en el cerebro de un paciente con síndrome de Down y demencia tipo Alzheimer.

En conclusión, esta persona con síndrome de Down por trisomía 21 parcial no desarrolló ninguno de los signos biológicos propios de la enfermedad de Alzheimer, y alcanzó la edad de los 72 años sin muestra alguna de demencia.

COMENTARIO

Es el segundo caso descrito en la literatura mundial con toda fidelidad, en el que se demuestra que una persona con síndrome de Down por trisomía 21 parcial, en la que no hay tres copias del gen APP sino dos, no desarrolla la demencia característica de la enfermedad de Alzheimer ni los demás signos biológicos y neuropsicológicos propios de esta enfermedad. El resultado avala la hipótesis de que la abundancia de proteína Aβ, generada por el exceso de actividad de los genes APP, es un factor determinante en la sucesión de procesos que determinan la evolución de las personas con síndrome de Down hacia la demencia.

Esto no quiere decir que toda persona con síndrome de Down que no desarrolle demencia se debe a que tiene una trisomía parcial con sólo dos copias del gen APP. Se conocen muchas personas con trisomía simple, tres copias de APP e incrementos de proteína Aβ en plasma y cerebro que tampoco desarrollan demencia. Eso significa que, si bien la abundancia de la proteína Aβ es un factor muy relevante, existen otros factores que coadyuvan a la presentación de enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down.