Artículo Profesional: La importancia de comprender las diferencias individuales en el síndrome de Down
Annette Karmiloff-Smith et al... Andre Strydom
El síndrome de Down ha sido ampliamente descrito como grupo, menoscabando la variación individual y tratando al síndrome de Down como un grupo homogéneo. Entonces ¿por qué vamos a defender en este artículo que las diferencias individuales a todos los niveles ―genético, celular, neural, cognitivo, conductual y ambiental― tienen una real importancia? Nuestro argumento es que, en el contexto del aumento significativo en la esperanza de vida, el enfocarnos sobre las diferencias individuales constituye uno de los mejores abordajes para explorar las relaciones genotipo/fenotipo en el síndrome de Down.
Por lo general se describe al síndrome de Down simplemente como una entidad que surge por la presencia de un cromosoma 21 extra, y que presenta rasgos característicos como son la dismorfia facial, una lengua proporcionalmente grande, bajo tono muscular, estatura corta y discapacidad intelectual. Puede presentar problemas adicionales como son la apnea obstructiva del sueño y los problemas de visión y audición. El lenguaje receptivo supera al expresivo, la memoria espacial es mejor que la verbal, y el procesamiento global supera al local. Muestra un envejecimiento acelerado y tiene una mayor probabilidad de desarrollar enfermedad de Alzheimer. Habitualmente se ha descrito que el cerebro del síndrome de Down muestra un desarrollo relativamente normal en los primeros meses postnatales (esto no es cierto, ver más adelante), después el crecimiento se enlentece, y el tamaño de algunas áreas corticales termina siendo particularmente reducido.
Y con todo, por debajo de estas descripciones existen grandes diferencias individuales en cada nivel de la descripción biológica. Analicemos algunas de ellas.
Diferencias individuales en la genética
La causa más frecuente de síndrome de Down es la presencia de un tercer cromosoma 21 completo (trisomía simple). En el 88% el origen es materno, debido a un error en la división celular que se llama 'no-disyunción'. Puede ocurrir por diversos mecanismos y en momentos distintos de la formación de las células germinales (óvulos y espermatozoides). La no-disyunción puede darse en la meiosis I (~65%, materno; ~5%, paterno), en la meiosis II (~23%, materno; ~5%, paterno), o por un error en la mitosis (~3%). El síndrome de Down puede deberse también a la presencia de sólo un tercer segmento del cromosoma 21: trisomía parcial; en ocasiones ese tercer segmento, generalmente del segmento largo del cromosoma se pega al cromosoma 14 o al 22, o al segmento corto de un cromosoma: translocación (~5%). Finalmente, la trisomía puede aparecer en sólo una proporción de células: mosaicismo: (~1,3-5%). (Nota de Down21: Ver información ampliada de todos estos conceptos en: https://www.downciclopedia.org/informacion-basica-sobre-el-sindrome-de-down/que-es-el-sindrome-de-down).
Todos estos múltiples orígenes del síndrome de Down han de ser tenidos en cuenta al considerar las diferencias entre los individuos con trisomía 21. Pero además existen diferencias individuales en los otros cromosomas. La población euploide (sin anomalías cromosómicas evidentes) muestra claras diferencias genéticas entre un individuo y otro debidas a la presencia de variaciones en el número de copias (CNVs), de polimorfismos de un único nucleótido (SNPs), y mutaciones de novo. Todas estas diferencias están presentes también en las personas con síndrome de Down, además del cromosoma 21 extra, y contribuyen a marcar las diferencias interindividuales.
Los genes actúan, es decir, se expresan. En la trisomía simple, se asume de manera intuitiva que el nivel en que se expresan los genes del cromosoma 21 es 1,5 veces mayor (3/2) que en la población euploide. Pero no es así. La expresión de los genes está regulada de manera diferente en los diversos tejidos, de modo que cada gen se ve sometido a mecanismos de regulación o control de su nivel de expresión de modo distinto en cada tejido. Pues bien, diversos estudios en células obtenidas de diferentes tejidos de personas con trisomía 21 han demostrado que la expresión de algunos genes puede ser, en efecto 1,5 veces mayor que en tejidos euploides, pero también puede ser incluso mayor que 1,5, o normal (1), o incluso inferior a 1. Eso significa que la expresión de un gen no sólo depende de que tenga 2 o 3 copias, sino de los múltiples factores que regulan su expresión. Funcionalmente, los genes se asientan en una red biológica compleja.
A todo ello deben sumarse los mecanismos epigenéticos que influyen sobre la acción y actividad de un gen. Los mecanismos epigenéticos, como pueden ser la metilación del ADN y las modificaciones de histonas, contribuyen sustancialmente a la regulación de la expresión de los genes a todo lo largo del genoma. En el cromosoma 21 hay por lo menos 11 genes y varios microRNAs (miRNAs) implicados en mecanismos epigenéticos. Hay elementos génicos en el cromosoma 21 cuya función es inhibir la expresión de otros genes; entonces, el resultado final de la triple presencia de esos elementos génicos con capacidad de inhibir será disminuir la capacidad de expresión de esos otros genes sobre los que actúan. Parte de esta influencia epigenética se realiza a través de la cromatina presente en el cromosoma. La trisomía 21 ocasiona trastornos importantes en el nivel, actividad y localización subcelular de dos fundamentales factores de transcripción que no están en el cromosoma 21; el NFAT y el NRSF/REST: ambos controlan los patrones de expresión espaciotemporal de miles de genes, muchos de los cuales son, a su vez, factores de transcripción que operarán sobre otros genes, aumentando así el nivel de complejidad de sus influencias. La regulación epigenética es altamente individual.
Por último, los genes de otros cromosomas influyen sobre la actividad de los genes del cromosoma 21, esté o no triplicado. Su actividad, que es propia de cada individuo, añade otro factor más a la complejidad con que los genes del cromosoma 21 en su conjunto se expresan a lo largo y ancho de los órganos de ese concreto individuo.
Diferencias individuales en el desarrollo del cerebro
Los estudios más modernos indican que el tamaño del cerebro con síndrome de Down prenatal muestra ya diferencias alrededor de las 20-24 semanas de gestación, y se aprecian ya diferencias individuales en su desarrollo. Las áreas más afectadas prenatalmente son el hipocampo, el cerebelo y las occipito-frontales. De manera diversa según cada individuo, ya en la etapa fetal pueden observarse disminuciones de intensidad variable en el número de neuronas, en su grado de arborización dendrítica, número y morfología de las espinas dendríticas y número de conexiones sinápticas, lo que repercute en la reducción ―aunque diversa― de la conectividad cerebral, apreciable ya en el recién nacido. Estos hechos se confirman en las etapas postnatales.
Con todo, es de señalar de nuevo las diferencias individuales, visibles ya en las primeras fases del desarrollo. En ocasiones, estas diferencias individuales en los niveles estructurales y funcionales pueden iniciar de forma muy temprana: y ello repercutirá en el modo y manera en que se despliegue la conectividad interneuronal a lo largo de todo el desarrollo postnatal: el bebé, el niño y adolescente. Esto explicará la problemática individual en los aspectos de la cognición, el lenguaje y la conducta. (Nota de Down21: Ver más información en https://www.downciclopedia.org/genetica/novedades-en-genetica-del-cromosoma-21/3055-sindrome-de-down-articulo-18-noviembre-2017).
Al examinar los cerebros de los adultos, los estudios de resonancia magnética han demostrado que el tamaño del cerebelo, hipocampo y corteza es significativamente más pequeño que el del resto de la población, los ganglios basales tiene un tamaño similar, y los ventrículos están agrandados. Las diferencias interindividuales son aún más marcadas según que la patología cerebral evoluciones hacia la enfermedad de Alzheimer. La presencia de placas de amiloide a veces se observan ya a los ocho años, pero las diferencias entre unos y otros son enormes, de forma que algunos cerebros con síndrome de Down no muestran placas hasta bien avanzada la adultez.
Diferencias individuales en la cognición
Conforme crecen, el retraso en el desarrollo intelectual de las personas con síndrome de Down se hace más evidente. La mayoría de los estudios cognitivos muestran resultados de grupo, casi siempre en comparación con grupos de desarrollo ordinario o con grupos con otro tipo de discapacidad intelectual. Pero, ocultos dentro de estos datos de grupo, existen grandes diferencias interindividuales en las diversas mediciones (CI, lenguaje, conducta adaptativa, etc.). Y estas diferencias existen ya en edades jóvenes. Es preciso reconocer cada vez mejor estas diferencias mediante baterías de pruebas mejor ajustadas.
Lógicamente, las diferencias individuales en los procesos más básicos impactarán sobre la trayectoria del desarrollo a lo largo del tiempo. Son grandes las diferencias entre individuos en habilidades como son la memoria a corto y largo plazo, el lenguaje, la atención, los diversos contenidos de la función ejecutiva. En los análisis de grupo, no es infrecuente observar una gran desviación estándar en el grupo con síndrome de Down, comparado con grupos con desarrollo ordinario. Esto indica la gran diversidad en el nivel alcanzado en sus diferentes capacidades, visible ya a veces en las edades más tempranas. Un nivel alto de lenguaje en los primeros años posiblemente se verá cada vez más reforzado conforme aumente la edad, y viceversa. Y ello repercutirá sobre el desarrollo de otras habilidades.
Esto nos obliga a considerar la concatenación de habilidades, de modo que las dificultades observadas en funciones más elementales en las primeras etapas del desarrollo van a influir sobre la adquisiciones de funciones de más alto rango. Por ejemplo, el pobre control motórico bucofacial, o el déficit auditivo, o el déficit en la atención pueden influir en el desarrollo del lenguaje, de modo que las diferencias interindividuales en los primeros serán causa parcial de la diferencia interindividual del segundo.
Diferencias individuales en el sueño
Cada vez hay mayor conciencia, fundamentada en datos objetivos, de que la población con síndrome de Down presenta problemas de sueño de muy diversa naturaleza, incluida la apnea obstructiva. La diversidad entre los individuos es enorme, tanto en la naturaleza de los problemas, su intensidad, la edad en que predominan y su evolución a lo largo de la vida. (Nota de Down21: Ver más información en https://www.downciclopedia.org/salud-y-biomedicina/problemas-de-salud/1742-sueno-y-sindrome-de-down). Se han documentado igualmente las malas repercusiones que tiene la mala calidad del sueño sobre funciones de rango superior, como es el desarrollo de las funciones ejecutivas, conducta adaptativa, funcionamiento adaptativo, fluidez verbal, tanto en la población con desarrollo ordinario como en la población con síndrome de Down. He aquí cómo otro factor que muestra notables diferencias interindividuales en el síndrome de Down puede contribuir a que la adquisición de capacidades cognitivas y conductuales sea también diferente.
Conclusiones
El hecho de que el síndrome de Down presente tantas diferencias individuales, y en tantos niveles, indica claramente que concebir el síndrome de Down meramente en términos de una copia extra de cromosoma 21 es una simpleza. Son muchos los factores ―genéticos, epigenéticos, ambientales― que van a jugar su propio papel a la hora de que se exprese un determinado fenotipo del síndrome de Down en cada persona. El modo en que estos factores se interinfluencian entre sí es muy variado y complejo, tanto más cuanto más elevada sea la función a analizar: la cognición y la conducta. Y no debemos olvidar que la propia persona con síndrome de Down es un factor capaz de modificar el ambiente en que se mueve, introduciendo así otro elemento de variabilidad en el complejo mundo de interrelaciones.
Si bien siguen siendo útiles los estudios de grupo, cada vez resulta más necesario diseccionar cada grupo en subgrupos, sobre todo si las desviaciones estándar de los resultados son grandes ya que ello indica una amplia variedad en las respuestas. Sólo así se podrá identificar mejor el factor o factores de influencia, y se podrá precisar con mayor aproximación la relación entre genotipo y fenotipo en el síndrome de Down.
Esto tendrá también repercusión en el modo de realizar los ensayos clínicos con posibles nuevos productos terapéuticos en las personas con síndrome de Down, porque permitirá aplicarlos con mayor selección sobre subgrupos determinados. Es posible que entonces se identifiquen mejores resultados beneficiosos, al circunscribir el producto a un subgrupo concreto y más homogéneo.
Nota de Down21. Este artículo es un amplio resumen traducido al español del original inglés: Karmiloff-Smith A, Al-Janabi T, D'Souza H et al. The importance of understanding individual differences in Down syndrome. F1000Research 2016, 5(F1000 Faculty Rev):389 (doi: 10.12698/f1000research.7506.1).
