¿Siguen formándose neuronas en el cerebro adulto?

Elena P. Moreno-Jiménez, Miguel Flor-García, Julia Terreros-Roncal, Alberto Rábano, Fabio Cafini, Noemí Pallas-Bazarra, Jesús Ávila, María Llorens-Martín

Nature Medicine 2019. https//doi.org/10.1038/s41591-019-0375-9

1.Conceptos previos

A partir de la concepción de un individuo, comienza paulatinamente en el embrión el desarrollo de lo que va a ser su sistema nervioso central y, dentro de él, el cerebro. El desarrollo del cerebro se configura a lo largo de una secuencia de diferentes etapas que tienen lugar predominantemente durante la vida prenatal. Son las siguientes:

Neurogénesis: es la fase en la que las primeras células, que aún no son nerviosas, se van dividiendo mediante mitosis sucesivas para terminar produciendo los neuroblastos, precursores de las neuronas, y las neuronas propiamente dichas.
Migración celular: las células neuronales o sus precursoras se trasladan desde donde nacen hasta donde han de formar poblaciones concretas y bien estructuradas (p. ej., núcleos cerebrales, corteza cerebral).
Diferenciación de las células para convertirse en distintos tipos y subtipos de neuronas.
Sinaptogénesis: se establecen conexiones sinápticas conforme crecen las dendritas y los axones.
Muerte de la célula neuronal: muere selectivamente una determinada proporción de neuronas.
Reordenación de sinapsis: pérdida de algunas sinapsis y desarrollo de otras, hasta finalizar la estructuración de redes neuronales.

Las células que darán origen a las neuronas, neurogénesis, comienzan siendo una fina capa de células en la superficie interna de un tubito existente a lo largo del embrión ―el tubo neural―; esa capa se llama neuroepitelio. Estas células se dividen por mitosis y van formando una capa compacta llamada zona ventricular; siguen dividiéndose formando células hijas o neuroblastos. La división celular exige que los genes que regulan el ciclo celular y la mitosis se encuentren en pleno rendimiento y equilibrio para que la neurogénesis discurra perfectamente.

Poco a poco, algunas de las células hijas abandonan la zona ventricular y empiezan a expresar genes que las van transformando o bien en neuronas propiamente dichas o en células gliales. Cada neuroblasto queda perfectamente identificado por su posición en el neuroepitelio y por la familia de neuronas que produce. Al mismo tiempo las células se ven sometidas al proceso de diferenciación, de especialización, mediante el cual las células van constituyendo las familias de neuronas. Las familias de neuronas que se originan de distintos neuroblastos precursores difieren por su especial morfología, fisiología, bioquímica y función. A lo largo de todo este proceso de proliferación y diferenciación, van actuando distintos genes que operan en secuencia y que codifican factores de transcripción específicos para cada fase y etapa, con lo que se irá fijando el destino y caracterización final de cada neurona: su ubicación, su morfología y su función. Pero la intervención de estos genes depende también de factores externos a la neurona, su entorno ambiental constituido por otras neuronas.

Así, parece que cada neuroblasto genera una familia específica de neuronas, y la posición del neuroblasto en el neuroepitelio es tan específica que ninguna otra célula, incluida la célula adyacente a ella, puede reemplazarla, ni puede la progenie derivada de un neuroblasto ser sustituida por la progenie de un neuroblasto adyacente. La diferenciación final de la neurona dependerá, por una parte, del origen de donde procede, y por otra, de las interacciones con otras neuronas de su entorno.

También difiere el tiempo de crecimiento según el tipo de células: primero lo hacen las células neuronales y después las células gliales. El número de neuronas viene a estar ya fijado en la especie humana hacia la mitad de la vida fetal. Pero la proliferación no queda interrumpida con el nacimiento sino que continúa a lo largo de la vida en dos zonas críticas: la zona subventricular de los ventrículos laterales y la zona subventricular del giro dentado del hipocampo.

Desde su sitio de origen, las neuronas y células gliales se trasladan hasta el lugar que finalmente ocuparán mediante el proceso de migración neuronal. La migración no es al azar sino que sigue un camino perfectamente determinado. En algunas zonas como la corteza cerebral, las que serán grandes neuronas piramidales de carácter excitador migran desde la zona ventricular telencefálica dorsal y desde la zona subventricular “trepando” a lo largo de guías o radios formados por células gliales, hasta llegar a la parte más superficial de la corteza en donde se establecen formando una capa. Olas sucesivas de neuronas ascienden y vuelven a ocupar la capa más externa de la corteza, empujando a las anteriores hacia abajo que quedan en el plano o capa inmediatamente inferior. Así es como se forman las seis capas de la corteza. Fallos en este proceso originarán alteraciones en la secuencia de formación de capas, en las interacciones entre neuronas y en el establecimiento de las correctas conexiones y redes interneuronales. Otras neuronas más pequeñas, de naturaleza eminentemente inhibidora, migran a la corteza también desde la zona ventricular pero su camino no es radial sino tangencial.

La diferenciación de la célula en la definitiva neurona culmina al llegar a su destino; es ahí donde va a adoptar su forma y función definitiva y a desarrollar el crecimiento de sus prolongaciones dendríticas y axónicas de forma tal que le permita establecer conexiones sinápticas con las demás neuronas y formas las redes: sinaptogénesis. En el proceso intervienen tanto las fuerzas intrínsecas de la célula, dependientes de sus genes, como los factores extrínsecos ambientales que la rodean.

Junto a los procesos de proliferación y crecimiento neuronal conviven procesos de muerte celular o apoptosis que ya aparecen incluso durante el desarrollo en la vida intrauterina y continúan después del nacimiento. La muerte puede sobrevenir por varios motivos. El más estudiado es el que deriva de la falta de contacto del axón de una neurona con otra neurona que es su diana. Las neuronas producen y segregan factores de crecimiento que hemos definido en el anterior capítulo: son elementos químicos que son captados e incorporados por los cilindroejes de las neuronas, caminan retrógradamente hacia el núcleo neuronal en donde van a actuar con el fin de mantener las células vivas y funcionantes. Una neurona que no consiga contactar y mantener el contacto con su diana, carecerá de la acción del factor de crecimiento producido por dicha diana y morirá. Ya en el desarrollo, pues, observamos duros procesos de competencia celular para poder sobrevivir. El proceso de la apoptosis está controlado por sus propios genes.

2. La neurogénesis en el cerebro humano a lo largo de la vida

Hasta hace unos años se aceptaba con rotundidad que no era posible sustituir a las neuronas que morían o degeneraban a lo largo de la vida extrauterina. Pero cuidadosos estudios realizados en animales de experimentación demostraron claramente que la neurogénesis proseguía durante la vida adulta. Resultaba difícil generalizarlo y ampliarlo a la especie humana, por las dificultades experimentales que ofrece el análisis en el cerebro humano. Fueron Erikssson et al. (1998) los primeros que mostraron datos que sugerían que en el adulto humano existía neurogénesis en el hipocampo. A partir de entonces varios estudios han tratado de confirmar esa posibilidad (Spalding et al., 2013; Boldrini et al., 2018; Knoth et al., 2010), mientras que otros la niegan o al menos insisten en que la neurogénesis persiste sólo en los primeros años pero posteriormente desciende a niveles muy bajos (Sorrells et al., 2018; Cipriani et al., 2018).

Para tratar de clarificar esta divergencia, un equipo español de investigadores liderado por María Llorens-Martín (Moreno-Jiménez et al., 2019) abordó un complejo estudio sobre las neuronas presentes en el giro dentado del hipocampo de 13 personas adultas neurológicamente sanas (entre 43 y 87 años), y de 45 pacientes con enfermedad de Alzheimer (entre 52 y 97 años), que acaba de ser publicado. Se centró en comprobar si existen neuronas inmaduras a lo largo de la vida: esta inmadurez significaría que siguen naciendo neuronas en la vida adulta. A tal fin, extremaron muy estrictamente las condiciones de obtención y análisis de las muestras de cerebro extraídas tras el fallecimiento de personas cuyas condiciones fueron detalladamente establecidas.

Las técnicas de laboratorio fueron también rígidamente controladas. Con ellas se consiguió identificar en el giro dentado del hipocampo abundantes neuronas que se encontraban en diversas fases de maduración durante la etapa de su diferenciación; en su mayoría correspondían a las células granulares. La relativa abundancia de neuronas inmaduras detectadas, junto con la expresión de marcadores celulares que son característicos de fases tempranas y tardías del proceso de maduración, sugiere que tales células pasan por un largo periodo de maduración durante la neurogénesis hipocámpica del adulto en la especie humana.

Estos datos parecen confirmar, pues, la existencia de neurogénesis en el giro dentado del adulto humano hasta la novena década de su vida. Sin embargo, el propio grupo investigador ha observado que el número de neuronas inmaduras desciende moderadamente con la edad (en este caso entre los 40 y los 90 años).

¿Qué sucede en los sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer?

Con la misma estricta metodología aplicada en el grupo de sujetos neurológicamente sanos, la utilizaron en el grupo de los 45 pacientes con Alzheimer, en los que pudieron observar las seis fases neuropatológicas propias de esa enfermedad (etapas de Braak). También detectaron neuronas inmaduras pero en un número claramente inferior al del grupo control, incluso en fases muy tempranas de la enfermedad. El número disminuía, además, conforme la etapa de Braak indicaba mayor gravedad de la enfermedad.

El hecho de que nazcan neuronas nuevas obliga a entender los mecanismos cerebrales del adulto de un modo diferente. Resulta fácil comprender que la neurogénesis se convierte así en una modalidad relevante dentro de todo el fenómeno de la plasticidad del SNC. Porque del mismo modo que los estímulos diversos originan cambios en la conformación y función de las neuronas ya existentes, podemos pensar que algunos de esos estímulos pueden modificar —positiva o negativamente— la velocidad y las características de la neurogénesis. Y así es como sucede en realidad, al menos en los animales de experimentación en los que se ha comprobado que diversos estímulos ambientales incrementan la neurogénesis cerebral.

Hemos de aceptar que la neurogénesis en el cerebro adulto forma parte del funcionamiento ordinario; y dadas las regiones en las que tiene lugar, lo lógico es pensar que intervenga en los procesos de memoria y aprendizaje, es decir, en aquellos sitios donde el "gasto" neuronal es mayor ya que constantemente trabajan para recibir la nueva información que llega al cerebro. Es posible que de alguna manera compense a la muerte neuronal que habitualmente existe, y que por tanto contribuya de forma importante a la integración funcional de estas estructuras.

¿Qué sucede en el cerebro de las personas con síndrome de Down?

Conocemos actualmente que el número de neuronas en los cerebros de las personas con síndrome de Down está reducido, ya en la niñez, entre un 10 y un 40% con respecto al cerebro de los que no tienen síndrome de Down. Esto se debe a la disminución en la potencia proliferativa, que se inicia ya en las etapas más tempranas de la neurogénesis fetal. La disminución de esta potencia proliferativa tiene su base en el desequilibrio provocado por la sobreexpresión de ciertos genes del cromosoma 21 (DYRK1A, APP, RCAN1 y OLIG1/2), desequilibrio que se traduce en una prolongación y consiguiente enlentecimiento de los sucesivos ciclos celulares necesarios para una adecuada proliferación, y una desviación temprana de la célula fuera de su ciclo natural. También hay un fallo en el proceso de diferenciación celular, favoreciéndose la diferenciación hacia la línea astrocítica.

No se ha determinado en el cerebro del síndrome de Down si persiste la neurogénesis también en la edad adulta, aunque fuese en menor proporción que en los cerebros neurológicamente sanos. En los modelos animales de síndrome de Down se ha comprobado que sí existe neurogénesis en el hipocampo del ratón adulto, aunque de menor intensidad, y que puede ser incrementada por métodos de enriquecimiento ambiental.

Teniendo en cuenta los procesos de envejecimiento precoz propios del síndrome de Down humano, es lógico suponer que, al igual que sucede en la población ordinaria antes descrita, la producción de nuevas neuronas ―si es que existiera― irá descendiendo con la edad, y ello se agravará aún más si el cerebro evoluciona hacia la enfermedad de Alzheimer.

Bibliografía

Boldrini M et al. (2018) Human hippocampal neurogenesis persits throughout aging. Cell Stem Cell 22: 589-599.
Cipriani S et al. (2018). Hippocampal radial glial subtypes and their neurogenic potential in human fetuses and healthy and Alzheimer's disease adults. Cereb Cortex 28: 2458-2478.
Eriksson PS et al. (1998) Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 4: 1313-1317.
Knoth R et al. (2010) Murine features of neurogenesis in the human hippocampus across the lifespan from 0 to 100 years. PLoS ONE 5, e8809
Moreno-Jiménez EP et al. (2019). Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer's disease. Nat Med https://doi.org/10.1038/s41591-019-0375-9.
Sorrells SF et al. (2018) Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature 555: 377-381
Spalding KI et al. (2013) Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans. Cell 153: 1219-1227.

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