Síndrome de Down

Resumen Abril 2020: ¿Qué opinan los padres ante posibles terapéuticas para el síndrome de Down?
Kirsten A. Riggan, Christina Nyquist, Marsha Michie, Megan Allyse

Evaluating the Risks and Benefits of Genetic and Pharmacologic Interventions for Down Syndrome: Views of Parents.
American Journal of Intellectual and Developmental Disabilities. 2020 Jan;125(1):1-13.

 

RESUMEN

Planteamiento

Los científicos están investigando nuevas tecnologías que mitiguen o prevengan los síntomas del síndrome de Down. Una de ellas es el silenciamiento del cromosoma 21, una terapia con fines preventivos habría de aplicarse in utero en las primeras etapas del embarazo. Puesto que los efectos neuropatológicos se manifiestan al comienzo del segundo trimestre, toda terapia con fines preventivos habría de aplicarse in utero en las primeras etapas del embarazo. El cribado prenatal no invasivo puede identificar el síndrome de Down tan pronto como a las semana 10ª, con gran sensibilidad y especificidad, ofreciendo así la oportunidad de una posible terapia prenatal que mejore la cognición tan pronto como se diagnostique el síndrome de Down.

También hay estudios preclínicos que han explorado intervenciones farmacológicas para mejorar la cognición, incluida la memoria a corto y largo plazo y el procesamiento del lenguaje. Si bien se han identificado unas cuantas dianas potencialmente terapéuticas ( la proteína Aβ, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la proteína DYRK1A), los primeros ensayos clínicos no han detectado mejorías significativas o sólo mejorías muy limitadas en el funcionamiento y capacidades cognitivas. La mayoría de los ensayos clínicos se han centrado en el adolescente o el adulto, pero se propone que cuanto más tempranamente se aplicaran las intervenciones farmacológicas, ejercerían una mayor influencia para mejorar la cognición. De hecho, un ensayo clínico en la fase 2 para mejorar la cognición y la conducta de niños de 6-11 años con síndrome de Down con un antagonista GABA, basado en los espectaculares resultados beneficiosos obtenidos en el modelo de ratón TS65Dn (Martínez-Cué et al., 2013), fue interrumpido por Roche Pharmaceuticals basándose en la falta de resultados positivos, ya que no se apreciaban diferencias entre los grupos experimental y placebo, en un ensayo paralelo con adultos y adolescentes. Pero cuando se interrumpió el ensayo pediátrico, muchos padres lo objetaron afirmando que habían comprobado una mejoría subjetiva en la conducta de sus hijos mientras estaban tomando la dosis del ensayo. Y al mismo tiempo, son muchos los padres que afirman que tanto ellos como sus familias disfrutan de una alta calidad de vida al lado del síndrome de Down, y que el tratamiento ni es necesario ni lo desean.

Conforme avanzan las posibles intervenciones prenatales y pediátricas, es indispensable comprender los puntos de vista de los implicados en la toma de decisiones dentro de la comunidad síndrome de Down. Concretamente, puesto que cualquier intervención quedaría bajo la responsabilidad de o bien las mujeres embarazadas o de los padres/guardianes de los niños pequeños, los familiares conforman un grupo de implicados que es esencial en esta discusión. Aquí vamos a analizar los datos cualitativos a partir de una encuesta dirigida a padres de personas con síndrome de Down, en la que se expusieron dos situaciones o escenarios: el silenciamiento prenatal del cromosoma 21 y el tratamiento farmacológico pediátrico para mejorar la cognición.

Métodos

Diseño se la encuesta

Para ajustarse en sensibilidad a las preocupaciones de la comunidad síndrome de Down, la encuesta fue revisada por padres de niños con síndrome de Down, un investigador clínico especializado en este síndrome y un bioético. La trama de la escena prenatal consistió en una intervención genética realizada sobre un feto de 10 semanas con síndrome de Down, para silenciar la copia extra del cromosoma 21. Los riesgos que se presentaron consistían en:

• fallo del tratamiento
• un pequeño riesgo de aborto espontáneo
• carencia de datos a largo plazo, y
• posible infección de la madre por causa de la intervención.

Los beneficios consistían en:

• menores síntomas físicos propios del síndrome de Down, y
• la posible normalización del CI en el nacimiento.

La escena de la intervención pediátrica consistía en la administración de un fármaco que mejoraría la memoria y la atención de una chica de 11 años con síndrome de Down. Tendría que tomar el fármaco a diario sin que se conocieran sus efectos secundarios. Los riesgos serían:

• desconocimiento de los riesgos sobre la salud a largo plazo
• el fallo del tratamiento, y
• una reducción en los aspectos de la personalidad que se citan más frecuentemente como asociados al fenotipo síndrome de Down, como son el alto nivel de expresión de su conducta afectiva y una carencia de autoconciencia social

Los beneficios consistirían en

• la mejoría de su capacidad de aprendizaje, y
• una mayor probabilidad de vivir de forma independiente en su vida de adulto.
  
  

Recogida de datos        

El estudio reclutó a los familiares de personas con síndrome de Down a través de muy diversos medios a los que se les envió el cuestionario anónimo con 20 ítems, con un enlace web para ser devuelto. Debido a su difusión por medios de comunicación sociales y el anonimato en el diseño, no se puede determinar ni la tasa de respuesta ni la distribución geográfica de los participantes. Dada la escasa respuesta por parte de otros familiares, sólo se incluyeron para el análisis las encuestas respondidas por uno de los padres, bien identificados.

Los encuestados respondieron a las preguntas básicas sobre sus familiares con síndrome de Down y se les preguntó si elegirían, o animarían a un miembro de la familia a considerar las intervenciones propuestas en los dos escenarios hipotéticos. Para cada una de estas respuestas binarias "sí/no", se les pidió que en respuestas abiertas explicaran su razonamiento, los riesgos y beneficios que veían o cualquier otra consideración. Se realizó el análisis cualitativo del contenido temático siguiendo las pautas elaboradas por Donovan.

Resultados

Demografía de los participantes

Completaron la encuesta 532 personas que se identificaron como padres de los individuos con síndrome de Down, aunque la habían iniciado con al menos una respuesta un total de 1.093. La mediana de edad fue de 41 años (entre 17 y 74 años). La mediana de edad del hijo con síndrome de Down fue de 5 años (entre <1 y 44). En el 39% de los encuestados sus hijos habían sido diagnosticados prenatalmente, y en el 61% el diagnóstico fue postnatal. El 17% afirmó que sus hijos estaban "muy afectados" por el SD, el 58% "moderadamente afectados" y el 28% "ligeramente afectados". Las respuestas acerca las dos escenas propuestas se ven en la tabla 1:

Tabla 1. Respuestas ambivalentes sobre las intervenciones

Intervención Prenatal	N (%)	Intervención Pediátrica	N (%)
Sí a la intervención Ambivalente No Ambivalente	271 84 (31%) 187 (69%)	Sí a la intervención Ambivalente No Ambivalente	361 117 (32%) 244 (68%)
No a la intervención Ambivalente No Ambivalente	256 95 (37%) 161 (63%)	No a la intervención Ambivalente No Ambivalente	166 66 (40%) 100 (60%)
Sin respuesta cuantitativa Ambivalente Ninguna respuesta	5 4 (80%) 1 (20%)	Sin respuesta cuantitativa Ambivalente Ninguna respuesta	5 3 (60%) 2 (40%)

La mayoría de los encuestados (93% para la intervención prenatal; 91% para la intervención pediátrica) escribieron comentarios abiertos en los que explicaban su respuesta.

Beneficios de la intervención percibidos por los padres

Intervención genética prenatal

Se apreció una clara división sobre si elegirían someterse a una intervención prenatal para silenciar el cromosoma 21, con prácticamente la mitad (50,9%) a favor de la intervención. Quienes la apoyaban frecuentemente expresaron su deseo de mejorar la calidad de vida de su hijo. Algunos consideraron que era una responsabilidad de los padres el intentar una intervención que pudiera beneficiar a su hijo.

Unos pocos padres manifestaron su entusiasmo sobre los avances de la terapia génica que se pudiesen usar para minimizar los síntomas físicos y cognitivos del síndrome de Down en sus hijos. Algunos opinaron que la intervención prenatal reduciría la carga familiar en la atención a su hijo. Para estos encuestados, el beneficio previsto en la mejoría de la cognición, el aprendizaje y la capacidad comunicativa parece compensar el riesgo de un aborto espontáneo, infección o futuras complicaciones aún desconocidas.

Intervención pediátrica farmacológica

Dos tercios de los encuestados (67,9%) afirmaron que elegirían, o animarían a su hijo a que eligiese, a tomar una píldora diaria que mejorase su memoria, específica para el síndrome de Down, con la contrapartida de que pudiese alterar algunos aspectos de su personalidad y de la conciencia de sí mismo. Los padres identificaban el aumento de la independencia social y personal como principales beneficios. Muchos de ellos afirmaron sentir la obligación de aceptar las oportunidades para mejorar el funcionamiento y dotar a sus hijos de cualquier posibilidad de elevarlos hacia su adolescencia y adultez.

Muchos padres equipararon el fármaco al que se pueda usar para el TDAH o el hipotiroidismo que con frecuencia forman parte del régimen de medicación diaria. Algunos mencionaron sus propios intentos de mejorar los síntomas de sus hijos mediante suplementos vegetales o la participación en ensayos clínicos. Algunos afirmaron su voluntad de probar esa terapia hipotética, si se les asegurara que podrían interrumpir el tratamiento en caso de que aparecieran efectos secundarios o vieran cambios indeseables o perjudiciales en la personalidad.

Los padres refirieron frecuentemente sus dificultades con la conducta del hijo y su deseo de mejorar en este campo. Del mismo modo, muchos compararon las habilidades de su hijo con síndrome de Down con las de los otros hijos, a menudo señalando las barreras que el síndrome presentaba para la integración social de los hijos.

Algunos padres disentían del escenario propuesto en la encuesta a la hora de caracterizar los "riesgos" de la intervención farmacológica. Argumentaron que al mejorar las limitaciones sociales y la conciencia de sí mismos podría beneficiar la aceptación social del hijo.

Riesgos de la intervención percibidos por los padres

Intervención genética prenatal

La mitas de los padres aproximadamente (48,1%) se opusieron a la intervención prenatal propuesta. Expresaron que les parecía que la intervención era demasiado arriesgada e insistieron en la necesidad de realizar más investigación translacional antes de pasar a los ensayos humanos. Muchos padres en este grupo afirmaron quela intervención podría afectar al desarrollo fetal de manera desconocida, y algunos mostraron su preocupación de que iniciar la intervención tan pronto como a las 10 semanas sería ya demasiado tarde para cambiar el fenotipo de síndrome de Down.

Muchos padres afirmaron que los supuestos beneficios de la intervención prenatal, un CI y un aspecto físico casi normal, les preocupaban bastante menos que las complicaciones médicas más graves, como son la cardiopatía congénita, la atresia gastrointestinal y las leucemias. Además, cualquier riesgo de aborto espontáneo, por pequeño que fuera, era razón suficiente para que algunos padres rechazaran la intervención, especialmente porque el diagnóstico de síndrome de Down no amenaza normalmente a la vida del feto.

Intervención farmacológica pediátrica

Se opusieron a esta intervención aproximadamente un tercio de los encuestados (31,2%). Muchos padres también identificaron a los desconocidos efectos secundarios y a largo plazo como elementos de riesgo de esa intervención. Citaron el riesgo del aumento en el conocimiento y conciencia de sí mismos y la reducción de su conducta afectiva como razones sustanciales para rechazar la intervención. Algunos cuestionaron los beneficios del fármaco en el escenario de sus propios hijos, dadas las circunstancias individuales o las etapas del desarrollo. Imaginando, basándose en la limitada información en ese escenario, que la mejoría de la cognición a la edad de 11 años nunca permitiría a un niño con síndrome de Down alcanzar el nivel de sus compañeros, este entrevistado cuestionó el balance entre riesgos y beneficio:

En algunas respuestas se apreció una clara desconfianza hacia la comunidad médica y farmacéutica; los padres afirmaron que no querían que sus hijos sirvieran de "conejillos de indias" o de "experimento científico". Algunos padres pensaron que había una principal razón o intención en relación con el síndrome de Down de sus hijos, y les preocupaba que pudieran estar "reparando" el síndrome de Down no tanto pensando en el beneficio de sus hijos como en el suyo propio.

Ambivalencias expresadas por los padres (Ver tabla 1)

Intervención genética prenatal

Un número importante de padres expresaron puntos de vista que fueron clasificados por el equipo de análisis como ambivalentes hacia la intervención prenatal, exponiendo opiniones en sus respuestas abiertas que o bien declaraban explícitamente su conflicto interno o bien incluían afirmaciones que contradecían su global "sí" o "no" en la respuesta acerca del escenario. Esto incluye el 0,9% de entrevistados que no respondieron a la cuestión cualitativa "sí/no".

La mayoría de estos entrevistados explicaron que necesitarían más información sobre la seguridad y resultados a largo plazo antes de comprometerse a una decisión en un sentido o en otro, incluso si se vieran más inclinados en su conjunto a aceptar o rechazar la terapia, especialmente dado que esta terapia alteraría la genética de sus hijos.

Varios participantes indicaron que, en el momento del diagnóstico prenatal, sus miedos les habrían empujado hacia la intervención; pero una vez que han vivido sus experiencias en la crianza de niños con síndrome de Down, rehusarían la terapia.

Unas pocas respuestas mencionaron la posibilidad de un falso diagnóstico de síndrome de Down a las 10 semanas sin haber tomado una muestra directa del ADN fetal en una etapa más avanzada del embarazo. Y algunas manifestaron la esperanza de que está terapia pudiera conseguir que menos madres opten por el aborto tras un diagnóstico positivo de síndrome de Down.

Intervención farmacológica pediátrica

Este escenario originó aún mayor ambivalencia que en el caso de la intervención prenatal, aun cuando las respuestas cuantitativas estaban menos divididas. El 0,9%  de los encuestados dejaron la respuesta cuantitativa sin responder. Muchos padres que su decisión dependería de la gravedad de los síntomas de su hijo y de los aspectos conductuales.

Otros mostraron su preocupación por el hecho de que el aumento de auto-conocimiento hiciera a sus hijos más conscientes de su discapacidad o del estigma social, reduciendo así cualquier posible beneficio.

Los participantes observaron a menudo que no había suficiente investigación o que había demasiados interrogantes para justificar la aceptación o rechazo de ese tratamiento. Muchos de ellos afirmaron que necesitarían tener más respuestas a sus preguntas sobre los riesgos, antes de iniciar el tratamiento. Otros dijeron que solicitarían la opinión o la aprobación de sus hijos antes de tomar una decisión.

Varios entrevistados mostraron su preocupación por las implicaciones éticas y sociales de las terapias para tratar los síntomas del síndrome de Down. Algunos padres expresaron la necesidad de que la comunidad de la discapacidad sea incluida en la creación e implicación de cualquier nueva terapia farmacéutica, especialmente de la que aborda la cognición.

Discusión

Las respuestas a estas dos hipotéticas situaciones indican que los puntos de vista de la comunidad síndrome de Down no son monolíticos en relación con las posibles intervenciones cognitivas, o con el propio síndrome de Down. Mientras que la mayoría de los participantes estaban de acuerdo en esas hipotéticas intervenciones (justo un poquito más de la mitad en el escenario prenatal y un poco más dos tercios en el pediátrico), las opiniones divergieron en relación con los riesgos y beneficios percibidos de cada intervención, lo que indica que los padres evaluaron las terapias propuestas desde perspectivas y valores diferentes. Es fundamental comprender las perspectivas de estas personas comprometidas, incluidos los objetivos terapéuticos en los que les gustaría ver que la comunidad científica centrara sus esfuerzos, y los que rechazarían si se convirtieran en una realidad clínica.

COMENTARIO

Es probable que en un futuro próximo se ofrezcan a madres embarazadas o a personas con síndrome de Down una terapia fetal dirigida a un cromosoma o a un gen, o un tratamiento farmacológico en la etapa pediátrica. En esta encuesta online basada en dos supuestos o escenas previsibles, los padres evaluaron los hipotéticos riesgos y beneficios de estos tratamientos futuros contemplados a través de diversas lentes. Para algunos padres, la posibilidad de mejorar la calidad de vida de sus hijos y familias, gracias a la mejoría de la salud física, de la capacidad cognitiva, la reducción de la problemática conductual y la mayor independencia de sus hijos fue razón suficiente para aceptar una terapia experimental prenatal o pediátrica. Para otros padres, el riesgo de aborto espontáneo o de un cambio de la personalidad de su hijo fue un riesgo demasiado importante. En ambas situaciones (prenatal y pediátrica) los padres consideraron como problemáticas las posibilidades de que el tratamiento pudiese resultar ineficaz o inseguro, y el hecho de que no hubiera investigación a largo plazo. El acuerdo general entre los encuestados en relación con ambas terapias, junto con la ambivalencia expresada por quienes inicialmente se inclinaban a rechazar la intervención, sugiere que la mayoría de los padres de hijos con síndrome de Down estarían interesados en considerar futuros tratamientos prenatales o pediátricos para mejorar la cognición. Sin embargo, estos resultados sugieren que buena parte de este apoyo depende del rigor con que se lleve a cabo la investigación sobre seguridad y eficacia, así como de la incorporación de consideraciones y voces del campo de la ética surgidas de la comunidad de la discapacidad, incorporaciones que han de ser incluidas en conversaciones progresivas sobre las potenciales intervenciones y el modo en que se hayan de llevar a cabo.