Evolución biomarcadores de enfermedad de Alzheimer síndrome de Down

Evolución de los biomarcadores de enfermedad de Alzheimer en el síndrome de Down

David Mengel, Wen Liu, Robert J. Glynn, Dennis J. Selkoe, Andre Strydom, Florence Lai, H. Diana Rosas, Amy Torres, Vasiliki Patsiogiannis, Brian Skotko, Dominic M. Walsh
Alzheimer's Research & Therapy https://doi.org/10.1186/s13195-020-00593-7

 

RESUMEN

Justificación

Es bien conocida la alta incidencia de enfermedad de Alzheimer que existe en el síndrome de Down, que en cálculos de incidencia acumulada alcanza el 90%; pero por sus respectivas características y debido a la discapacidad intelectual que acompaña al síndrome de Down, resulta laborioso con frecuencia reconocer el comienzo de la enfermedad de Alzheimer en estas personas. Es posible que en un futuro próximo dispongamos de métodos terapéuticos capaces de frenar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer; por eso es importante disponer de medios diagnósticos que con seguridad faciliten de manera precoz el inicio, sin la incertidumbre que ofrece la detección de los síntomas clínicos de la demencia en una persona que ya tiene sus propios problemas cognitivos.

Esta es la razón del interés por identificar compuestos o productos en los líquidos de las personas que puedan ser extraídos de manera sencilla y que, de manera objetiva,  su medición asegure la aparición de la patología Alzheimer. Son los llamados biomarcadores. Algo así como la glucosa en sangre certifica la aparición de una diabetes. Por su sencillez, es preferible la medición en sangre que en el líquido cefalorraquídeo cuya extracción es más compleja y menos aceptada.

Como es lógico, la naturaleza de un biomarcador ha de guardar estrecha relación con la naturaleza biológica de la enfermedad. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, el conocimiento que de ella tenemos actualmente justifica la medición de tres posibles biomarcadores:

  • La proteína β-amiloide 42 (Aβ42): es un derivado de la proteína preamiloide APP codificado por el gen APP que se encuentra en el cromosoma 21 y, por tanto, está triplemente representado. La Aβ42 se acumula en el cerebro y es considerada elemento clave en la iniciación y progresión de la enfermedad de Alzheimer.
  • Las proteínas tau, presentes en los ovillos neurofibrilares que son otra de las marcas propias de la neuropatología Alzheimer.
  • El neurofilamento ligero (NfL) es una proteína que forma parte el citoesqueleto o andamiaje que sustenta la estructura de la neurona. Se sabe que su concentración en sangre aumenta en muchas enfermedades neurodegenerativas, como es el caso de la enfermedad de Alzheimer.

A la vista de estos conocimientos, ¿podrían servir estos tres elementos (Aβ, proteína tau, NfL) como biomarcadores sanguíneos para detectar el inicio de la enfermedad de Alzheimer en las personas con síndrome de Down? Para responder a esta pregunta, es preciso conocer primero cómo se comportan o evolucionan sus concentraciones en el plasma sanguíneo a lo largo de la vida de las personas con síndrome de Down, en comparación con una población control de similar edad.

Se midió la concentración en plasma de los tres productos en 100 personas con síndrome de Down y otras 100 como control de similar edad y sexo. Las edades mostraron una franja que comprendía entre los 3 meses y los 68 años.

Resultados

Las concentraciones de Aβ42 fueron superiores en los individuos con SD que en los controles a lo largo de todas las franjas de edad. En el grupo más joven (0-10 años), la concentración media fue 1,6 veces más elevada en el grupo SD que en el grupo control. Posteriormente a lo largo de los años, las concentraciones en ambos grupos descendieron y se estabilizaron hacia los 30 años; las diferencias entre SD y control fueron también disminuyendo ligeramente (Figura 1).

 Concentraciones sanguíneas de Aβ42, NT1 tau y NfL, por edades.

Figura 1. Concentraciones sanguíneas de Aβ42, NT1 tau y NfL, por edades. A, B y C: mediciones individuales. D, E y F: mediciones agrupadas en intervalos de 10 años. En azul: síndrome de Down. En rojo: controles.

Age at blood draw: edad a la que se extrajo la sangre.

En cuanto a los niveles de proteína tau NT1, eran más altos en la niñez y descendieron con la edad tanto en el grupo síndrome de Down (SD) como en el control. En general se mantuvieron al mismo nivel en ambos grupos, pero a partir de los 30 años empezaron a separarse, y a partir de los 50 años el nivel en el grupo con SD fue significativamente mayor que en el grupo control.

Los niveles de NfL se mantuvieron constantes y similares en los dos grupos durante las tres primeras décadas. A partir de los 30 años se inició un aumento en ambos grupos pero el aumento fue sustancialmente mayor en el grupo con SD, con una pendiente de aumento mucho más pronunciada y con diferencias claramente significativas respecto al grupo control a partir de los 40 años.

En su conjunto, las trayectorias de cambios observadas para cada uno de los biomarcadores analizados en este estudio indican que existe un cambio importante a partir de la tercera década en la población con SD: Aβ42 cae considerablemente mientras que NT1 y NfL inician un despego frente a los niveles del grupo control y comienzan a elevarse. La caída de Aβ42 puede deberse al sustancial aumento de la formación de depósitos en el cerebro; el aumento de NT1 y NfL puede deberse al aumento en la formación de proteína tau y de la neurodegeneración.

El estudio muestra el hecho de que existe toda una dinámica que hay que seguir en la evolución vital de la persona con síndrome de Down a partir de los 30-40 años de vida, si bien no muestra el momento crítico ni los niveles a partir de los cuales podemos afirmar la aparición de la enfermedad de Alzheimer.

COMENTARIO

El estudio se queda corto en sus expectativas. Un inconveniente menor es que el estudio es transversal, no longitudinal, por lo que no sabemos el momento crítico de cambio en los niveles de los posibles biomarcadores. Y como tampoco ofrece un estudio parejo de la evolución cognitiva en cada paciente analizado, resulta imposible relacionar los cambios en los niveles con el grado de posible deterioro cognitivo. Lo que sí nos muestra es que los tres biomarcadores sufren cambios, que lo hacen en una determinada dirección, y que ello facilitará el encontrar un modo de establecer el biomarcador ―o combinación de biomarcadores― que mejor indique la aparición o riesgo de aparición de la enfermedad de Alzheimer en una persona concreta con síndrome de Down.