Síndrome de Down

Juan José Chillarón, Alberto Goday, María José Carrera, Juana Antonia Flores,
Jaime Puig, Juan Francisco Cano
SD, Revista Médica Internacional vol. 9 (3): 34-39, 2005

RESUMEN

Introducción

Las alteraciones de la función tiroidea se presentan frecuentemente a lo largo de la vida de las personas con síndrome de Down y, si no son tratadas, comprometen seriamente su desarrollo y calidad de vida. Por ello es fundamental conocer los aspectos más importantes del cribado (análisis periódicos), diagnóstico, clínica y tratamiento de estos procesos.

El tiroides es una glándula situada en la parte anterior del cuello, responsable de la secreción de las hormonas tiroideas: tiroxina o T4, y triyodotironina o T3. Estas hormonas regulan aspectos importantes del crecimiento, el desarrollo y las funciones de las células y órganos de nuestro organismo a lo largo de toda la vida, incluidas las neuronas de nuestro cerebro.

La secreción de esta glándula está controlada por otra hormona, la hormona tirotropa o TSH, que es segregada por la glándula hipófisis, situada en la base del cráneo, cuya función es promover y estimular la función y secreción del tiroides. Este control toma la forma de una retroalimentación negativa: cuando la secreción de tiroides (hormonas T4 y T3) disminuye, se estimula compensatoriamente la secreción de TSH; y viceversa, cuando la secreción de T4 y T3 aumenta, la secreción de TSH disminuye. Por este motivo, en los análisis de sangre que normalmente se realizan para estudiar la función tiroidea, el aumento de TSH sugiere que la función del tiroides está disminuida.

Cuando la función tiroidea está patológicamente deprimida, aparece el hipotiroidismo y cuando la función tiroidea está patológicamente incrementada, aparece el hipertiroidismo.

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo es una de las patologías más prevalentes en las personas con síndrome de Down, y sin lugar a dudas es el trastorno endocrinológico más frecuente. La prevalencia de hipotiroidismo en la población con síndrome de Down se estima entre un 30% y un 40%, llegando a porcentajes del 80-90% en la primera infancia. En nuestra experiencia en el Centre Medic Down (CMD) de la Fundació Catalana Síndrome de Down (FCSD), sobre un total de aproximadamente 1.600 historias clínicas y 367 personas con síndrome de Down atendidas en la consulta endocrinológica del centro, se ha constatado hipotiroidismo, tanto clínico como subclínico, en un 38% de los pacientes.

Los síntomas y signos característicos del hipotiroidismo son bien conocidos: cansancio, intolerancia al frío, piel seca, áspera o fría, estreñimiento, somnolencia, apatía, torpeza motora, aumento de peso, cambio del tono de voz (más ronca), macroglosia, etc. Pero en nuestra experiencia en el diagnóstico de hipotiroidismo asociado al síndrome de Down la historia clínica dirigida y la exploración física tienen poco valor. Esto es así por dos razones. En primer lugar porque las personas con síndrome de Down muestran por su propia naturaleza signos y síntomas característicos del hipotiroidismo clínico como son la sequedad y aspereza de la piel, la macroglosia, la apatía o la tendencia al aumento de peso, aunque su función tiroidea sea normal. En segundo lugar, porque dadas las altas tasas de prevalencia de hipotiroidismo en el síndrome de Down, el objetivo es hacer una detección precoz de la enfermedad antes de que aparezcan los síntomas y signos clínicos, mediante el análisis periódico (cribado) de los valores de TSH, T3 y T4. Con ello conseguimos detectar la aparición de la enfermedad en una primera fase que denominamos subclínica porque no tiene síntomas, y podemos iniciar precozmente el tratamiento.

Así, pues, el diagnóstico de hipotiroidismo en las personas con síndrome de Down se debe considerar en dos categorías:

Hipotiroidismo subclínico: Estadio inicial de la enfermedad caracterizado por elevación de las cifras de TSH con normalidad de las cifras de T4 y T3. Por definición, sin síntomas ni signos de hipo función tiroidea.
Hipotiroidismo clínico: Estadio avanzado de la enfermedad caracterizado por elevación de las cifras de TSH con descenso de las cifras de T4 y T3. Por definición, con síntomas y signos de hipofunción tiroidea.

Cuando en las personas con síndrome de Down que siguen un programa de salud específico orientado a la detección precoz se diagnostican en un estadio subclínico, únicamente se detecta elevación de las cifras de TSH.

La prueba diagnóstica fundamental en el hipotiroidismo del síndrome de Down es la determinación de TSH, con determinación condicional o sistemática de T4 y T3. En la rutina clínica para el diagnóstico de disfunción primaria de la glándula tiroidea, y de acuerdo con los mecanismos de regulación antes explicados, si la TSH es normal no hay posibilidad de hipotiroidismo primario clínico o subclínico (TSH elevada) o de hipertiroidismo clínico o subclínico (TSH suprimida). Por tanto, si la TSH es normal no será necesario determinar T4 ni T3, dado que forzosamente serán normales. Así, algunos laboratorios de análisis clínicos sólo determinan T3 y T4 en la misma muestra de suero cuando la medida de TSH ha mostrado un valor anormal. Ante una TSH normal, aun sin determinación de T4 ni de T3, podemos excluir disfunción tiroidea. Pero es frecuente que, para evitar un segundo pinchazo, se determinen simultáneamente las tres hormonas: TSH, T4 y T3.

Una de las causas más frecuentes de hipotiroidismo es la destrucción de la glándula tiroidea por un mecanismo de autoinmunidad. Eso significa que el organismo reacciona y rechaza a su propia glándula tiroides como si le fuera extraña a él (como si se tratara de un órgano trasplantado), y lo hace mediante la producción de anticuerpos: antiperoxidasa y antitiroglobulina. Por tanto, la presencia de estos anticuerpos en la sangre delata la existencia de mecanismos de autoinmunidad. En consecuencia, su determinación está indicada en caso de detectar hipotiroidismo, ya sea subclínico o clínico, a fin de poderlo catalogar como autoinmune. Además, la presencia de anticuerpos antitiroideos positivos predice una mayor probabilidad de progresión del hipotiroidismo subclínico al estadio ya clínico (35% de casos con anticuerpos positivos según algunas series). Así, sólo una parte de los casos de hipotiroidismo subclínico tienen anticuerpos positivos.

Otra forma de analizar la glándula tiroidea es mediante técnicas de imagen. La técnica de imagen de elección es la ecografía. Pero en el caso de síndrome de Down e hipotiroidismo, ya sea clínico o subclínico, no es obligado practicar una ecografía tiroidea. De hecho, una palpación cuidadosa del cuello permite en la mayoría de los casos delimitar el tamaño del tiroides. Nosotros sólo la solicitamos ante una palpación del tiroides que sea indicativa de bocio o nódulos. Aun así, por ser una exploración inocua y accesible, ante cualquier duda es aconsejable realizarla.

Por el contrario, la gammagrafia tiroidea, una prueba clásica en el estudio de esta glándula, no aporta ninguna información ante un caso de hipotiroidismo en el síndrome de Down, y en nuestra opinión no debe realizarse.

Protocolo de tratamiento

El tratamiento de elección del hipotiroidismo en el síndrome de Down es la terapia sustitutiva con levotiroxina sódica por vía oral. El tratamiento se debe iniciar con una dosis mínima, para ir aumentándola paulatinamente en función de los controles analíticos de TSH, T4 y T3 hasta normalizar la TSH. La dosis requerida es variable, entre 2 y 5 microgramos/kg/día. En nuestra experiencia sobre 48 pacientes de edades comprendidas entre los 5 y los 15 años, las dosis de levotiroxina habituales se sitúan entre 25 y 75 µg diarios.

La duda fundamental en el tratamiento del hipotiroidismo en el síndrome de Down es cuándo iniciar el tratamiento, especialmente en casos de hipotiroidismo subclínico leve. Ante un caso de hipotiroidismo clínico no hay ninguna duda de la necesidad de iniciar tratamiento sustitutivo. No obstante, en la mayoría de casos, gracias al cribado sistemático, detectamos el hipotiroidismo en estadios subclínicos (12), situación en la que existe una controversia histórica sobre cuándo iniciar el tratamiento (11). Son indicaciones unánimemente aceptadas de iniciar tratamiento con levotiroxina las siguientes situaciones:

• Cuando la cifra de TSH supera el doble del límite superior de la normalidad (TSH mayor de 10 mcU/mL, normalidad < 5 mcU/mL). En esta circunstancia se considera que la alteración es suficiente para iniciar tratamiento.
• Cuando las cifras de T3 o T4 están por debajo del límite inferior de la normalidad: el estadio metabólico ya corresponde a hipotiroidismo clínico.
• Cuando junto con la elevación de TSH se detectan anticuerpos antitiroideos positivos a títulos elevados. En esta situación la evolución a hipotiroidismo clínico es más probable que ante anticuerpos antitiroideos negativos.
• Cuando el paciente con síndrome de Down va a precisar cirugía cardíaca. Se considera que dada la importancia de las hormonas tiroideas en la fisiología cardíaca, ante esta situación la función tiroidea debe estar estrictamente normal.

Hipotiroidismo subclínico en la primera infancia

El hipotiroidismo congénito en el SD es también más frecuente que en la población general. Dado que para este déficit existe un programa de cribado universal, también se aplica a los recién nacidos con SD y no entraña peculiaridades específicas.

Una situación especial se plantea ante la detección de hipotiroidismo subclínico en los niños con SD durante los primeros tres años de vida. En nuestra experiencia, en 57 niños evaluados por hipotiroidismo subclínico antes de los 5 años (61 % niños, 39% niñas), la TSH inicial media fue de 6,78 mcU/mL (normal < 5), siendo inferior a 10 mcU/mL en el 91 % de los casos, con T4 normal en la práctica totalidad (98%). Sólo un 14% recibían tratamiento con levotiroxina. Por tanto, al igual que en otras series, el hipotiroidismo subclínico en los niños con síndrome de Down durante la primera infancia en la mayoría de casos es transitorio, normalizándose espontáneamente a partir de los dos o tres años de edad. Por tanto, ante elevaciones leves de la TSH, con T3 y T4 normales, en niños con síndrome de Down de menos de 36 meses, la conducta más prudente ha sido tradicionalmente un seguimiento analítico sin intervención terapéutica.

Una nueva visión

No obstante, en los últimos meses se han comunicado los resultados de un ensayo clínico que nos está obligando a replantear la actitud ante las alteraciones tiroideas del recién nacido con síndrome de Down. (Van Trotsenburg y col. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3304-3311). Se trata de un excelente estudio -en cuanto a metodología, número de casos, diseño clínico y variables estudiadas- que ha evaluado el efecto del tratamiento sistemático con levotiroxina iniciado en el periodo neonatal respecto a placebo, durante los primeros dos años de vida, en un total de180 niños con síndrome de Down.

La variable principal a interpretar a los dos años fue el desarrollo mental y motor, demostrando un menor retraso psicomotor en el grupo de niños con síndrome de Down tratado con levotiroxina. En esta investigación, se inicia tratamiento con levotiroxina 8 µg/kg/día antes de los 24 días de vida en 90 pacientes, comparándose con 91 pacientes en el grupo placebo durante los 24 meses de seguimiento. Se realizaron determinaciones de TSH y T4 libre cada 6 meses, y evaluación del desarrollo psicomotor mediante BSID-1I ("Bayley Scales of Infant Development Scale") y KID ("Kent Infant Development Scale") a los 6, 12 y 24 meses.

El grupo tratado mantuvo niveles de T4 libre en el límite alto de la normalidad y TSH normal-baja, con diferencias estadísticamente significativas respecto al grupo placebo. En cuanto al desarrollo psicomotor, a los 24 meses se evidenció un menor retraso psicomotor en el grupo de tratamiento, con una diferencia estimada en 0,7 meses. También se evidenció mayor talla y peso en el grupo de tratamiento, con diferencias estadísticamente significativas ya a los 6 meses. Así, a los 24 meses, la talla en el grupo tratado fue 81,3 ± 3,2 cm, y en el grupo placebo 80,4 ± 3,5 cm (p 0,046), y el peso 10,923 ± l,219 vs 10,059 ± l,255 (p 0,022).

Tras los resultados de este estudio, y dada la ausencia de efectos secundarios, ¿se debería considerar el tratamiento con levotiroxina en los pacientes diagnosticados con síndrome de Down?

Se podría plantear que las diferencias detectadas entre el grupo de tratamiento y el grupo control, aunque son estadísticamente significativas, tienen escasa relevancia en cuanto a diferencias clínicas a los 24 meses. En efecto, debe destacarse la escasa magnitud de las diferencias obtenidas: 8,9 mm de talla, 800 gr de peso, 0,7 meses de desarrollo. Los autores del estudio ya matizan que tal vez estas diferencias se magnifiquen en controles posteriores y, por tanto, aumente su relevancia clínica. Por otra parte, dada la ausencia de efectos secundarios es posible que cualquier magnitud de mejoría clínica pueda aceptarse como eficaz, aunque esta afirmación puede ser controvertida.

Fuera de este periodo, en la mayoría de los casos de niños y adultos con síndrome de Down e hipotiroidismo en tratamiento sustitutivo, la situación es definitiva, por lo que en general no debe plantearse la retirada del tratamiento con levotiroxina, a excepción de que existan sospechas muy fundadas sobre la verosimilitud del diagnóstico inicial.

Hipertiroidismo

El hipertiroidismo en el síndrome de Down es más frecuente que en la población general, pero tiene una incidencia mucho menor que el hipotiroidismo. La etiología más frecuente de hiperfunción tiroidea en el síndrome de Down es el bocio difuso tóxico, o enfermedad de Graves-Basedow, al igual que ocurre en la población general. Con menor frecuencia la causa del hipertiroidismo en el síndrome de Down puede ser una hashitoxicosis, o brote de hipertiroidismo en el contexto de una tiroiditis crónica de Hashimoto. En estos casos se obtiene la remisión relativamente precoz del hipertiroidismo, que va seguido de hipotiroidismo crónico.

La determinación periódica o cribado de hormonas tiroideas cada 1 o 2 años no nos sirve para la detección precoz del hipertiroidismo en el síndrome de Down. Esto es así porque en la historia natural del hipertiroidismo por enfermedad de Graves Basedow el inicio clínico es brusco, abrupto, y no va precedido de un estadio subclínico detectable analíticamente. A diferencia de lo que ocurre con el hipotiroidismo en el síndrome de Down, en que la clínica tiene muy poco valor, en el hipertiroidismo el diagnóstico debe sospecharse por los signos y síntomas clínicos: pérdida de peso, hipersudoración, insomnio, taquicardia, cansancio, irritabilidad, etc. Por tanto, en todas las personas con síndrome de Down debe mantenerse un alto índice de sospecha de que pueda aparecer hipertiroidismo. Pese a todo lo anterior, y aunque menos frecuentemente, en algunos casos de hipertiroidismo y síndrome de Down la clínica puede ser escasa, atípica o incluso realizarse el diagnóstico coincidiendo con una prueba de cribado de hipotiroidismo. En nuestra experiencia no hemos observado exoftalmos u oftalmopatía infiltrativa acompañante al hipertiroidismo por enfermedad de Graves-Basedow. No obstante, en las personas con síndrome de Down es relativamente frecuente la sequedad conjuntival y el escozor ocular.

Protocolo general de diagnóstico

Exámenes de primera intención o valor

La prueba diagnóstica fundamental en el hipertiroidismo del síndrome de Down será la determinación de TSH, T4 y T3. La analítica mostrará el patrón característico de hipertiroidismo clínico, TSH suprimida y una clara elevación de T4 y T3. Al contrario de lo que ocurre en el hipotiroidismo y síndrome de Down, detectar hipertiroidismo subclínico (TSH suprimida con T3 y T4 normales) es mucho menos frecuente.

Exámenes adicionales o complementarios

Los anticuerpos antitiroideos, especialmente la inmunoglobulina estimulante del tiroides (TSI), así como los anticuerpos antiperoxidasa y antitiroglobulina, en caso de ser positivos, permiten catalogar el hipertiroidismo como autoinmune. Dado que la causa más frecuente de hipertiroidismo en el SD es la enfermedad de Graves-Basedow, lo habitual será detectar cifras elevadas de TSI ya sea en presencia o ausencia de anticuerpos antitiroideos elevados.

Al contrario de lo aconsejado en el hipotiroidismo y síndrome de Down, la gammagrafia tiroidea es de cierta utilidad y puede practicarse ante un caso de hipertiroidismo y síndrome de Down. El patrón característico será el de un bocio difuso hipercaptante, propio del Graves-Basedow. No obstante, si existen dificultades técnicas o de accesibilidad para realizar la prueba, ésta puede obviarse sin implicaciones importantes en la conducta asistencial. De hecho, en el estudio del hipertiroidismo la gammagrafia ofrece información sobre la etiología del mismo, Graves-Basedow versus otras causas como el adenoma tóxico, bocio multinodular tóxico, tiroiditis subaguda o tirotoxicosis facticia. En nuestra experiencia en el CMD, todos los casos de hipertiroidismo que hemos atendido corresponden a la etiología más frecuente, el bocio difuso tóxico por enfermedad de Graves-Basedow. Cabe puntualizar que la población que atendemos mayoritariamente procede de una zona no endémica de bocio. En zonas de endemia bociógena, el bocio multinodular tóxico es una causa frecuente de hipertiroidismo.

La ecografía tiroidea, una exploración inocua y accesible, puede ser de utilidad a fin de precisar el tamaño del bocio, aunque en ocasiones puede llevar a confusión si se detectan nódulos incidentales o pseudonódulos.

Protocolo de tratamiento

El tratamiento inicial del hipertiroidismo en el síndrome de Down no difiere del de la población general: antitiroideos de síntesis (metimazol o carbimazol) y bloqueantes beta-adrenérgicos (propranolol o atenolol), inicialmente a dosis plenas para ir disminuyéndolas en función de la mejoría clínica y hormonal. Si la disminución progresiva de las dosis del fármaco antitiroideo permite llegar a retirarlo y se consigue la remisión clínica, el paciente no precisará tratamiento definitivo. Por el contrario, si no se consigue la remisión tras un periodo prudencial de tratamiento antitiroideo (de nueve meses a un máximo de dos años), o bien si existen dificultades para controlarlo médicamente, debemos plantear su tratamiento definitivo. Ante las dos alternativas terapéuticas, cirugía versus radioyodo, en nuestra experiencia en el CMD siempre hemos optado por el yodo radioactivo en base a la comodidad para el paciente, evitar el ingreso hospitalario, evitar la anestesia, etcétera, y por tratarse en general de bocios de pequeño tamaño.

COMENTARIO

El presente artículo es una excelente revisión de la patología tiroidea, tan frecuente en el síndrome de Down. Muestra las razones para hacer una evaluación analítica periódica de la función tiroidea, tal como se especifica en los programas de salud, desde el nacimiento y a lo largo de toda la vida. El coste es muy pequeño y las ventajas del tratamiento, si se detecta la patología, son muy altas.

Los autores incluyen los resultados de un trabajo muy reciente realizado en Holanda en el que, basándose en sus datos, se propone el tratamiento de los recién nacidos con síndrome de Down con tiroxina, bajo evaluación clínica. La propuesta es controvertida y está siendo debatida. Los resultados de mejora son clínicamente escasos: debe destacarse la escasa magnitud de las diferencias obtenidas a los dos años: menos de 1 cm. de talla, 800 gr de peso, 0,7 meses de desarrollo. Es necesaria una confirmación por parte de algún otro estudio de similares características.