Síndrome de Down

Conectividad funcional en el cerebro de jóvenes adultos con síndrome de Down

Anomalous brain functional connectivity contributing to poor adaptive behavior in Down syndrome
Jesús Pujol, Laura del Hoyo, Laura Blanco-Hinojo, Susana de Sola, Dídac Macià, Gerard Martínez-Vilavella, Marta Amor, Joan Deus, Joan Rodríguez, Magí Farré, Mara Dierssen, Rafael de la Torre
Cortex, 64: 148-156, 2015

RESUMEN

Introducción

La tecnología de imágenes de resonancia magnética (RM) funcional, aplicada al estudio del cerebro, está permitiendo obtener imágenes visibles sobre el funcionamiento de las distintas áreas del cerebro en diversas condiciones de su experiencia vital. Hasta hace unos pocos años, se visualizaban las funciones cerebrales cuando se las estimulaba; es decir, se observaba cómo respondían ante determinados estímulos (visuales, acústicos, etc.), o cómo se activaban al realizar determinadas tareas físicas o mentales. Pero más recientemente se han desarrollado técnicas de análisis de las imágenes de RM funcional basadas en lo que se denomina “conectividad funcional”, que permiten obtener información en ausencia de estímulo. Esto se ha conseguido al observar que la actividad cerebral en reposo de cada región oscila. Estas oscilaciones se traducen en oscilaciones de la señal de RM. Se vio que las regiones cerebrales que forman parte de un mismo sistema funcional (p. ej., el sistema motor, el sistema visual, etc.) están sincronizadas, es decir, sus oscilaciones están en fase. En consecuencia, mediante análisis de correlación de las señales de resonancia, se pueden identificar sistemas funcionales —sistemas que conforman una unidad funcional— y valorar si dichos sistemas mantienen una  integridad o, por el contrario, están alterados.

Esto permite comparar los mapas de conectividad funcional entre grupos distintos de personas y observar si el grado de integración funcional de un cerebro o de un sistema se ajusta a la media normativa (es normal) o no. Como es lógico, la conectividad funcional, además de informar sobre la organización funcional del cerebro, también depende del grado de actividad de las regiones que componen el sistema (o la red funcional). No es una medida directa de “actividad” cerebral, pero los cambios en actividad cerebral se traducen en cambios de la conectividad funcional. En general, a más actividad en un sistema mayor sería la conectividad funcional, pero esto no siempre se cumple. Por otro lado, una mayor actividad que se acompañe de mayor conectividad funcional no es sinónimo de mejor funcionamiento, porque la hiperactividad puede resultar disfuncional, como ocurre en la vida ordinaria.

El presente estudio fue dirigido a analizar el estado funcional del cerebro de personas jóvenes con síndrome de Down mediante la utilización de la conectividad funcional por RM en situación de reposo, comparándolo con el de otro grupo control de similar edad sin síndrome de Down. Para ello se realizaron y compararon mapas del grado de conectividad en ambos grupos, y se localizaron las regiones cerebrales que mostraban aumentos o reducciones netos de sincronía funcional en relación con otras regiones. Observadas las posibles diferencias de conectividad, se analizó la correlación entre los cambios observados en el grupo con síndrome de Down y las mediciones obtenidas en su conducta adaptativa.

Métodos

El grupo con síndrome de Down estuvo formado por 20 personas (10 mujeres) con SD de edades entre 18 y 32 años (media 24,4±4,1). Su media de educación fue de 13,5±1,6 años (entre 11 y 17), con un CI de 45,8±7,1 (entre 40 y 66), y una conducta adaptativa medida por Adaptive Behavior Assessment System-Second Edition (ABAS-II) de 472±82 (entre 296 y 627), cuya utilidad y fiabilidad ha sido ampliamente probada en otros estudios. Las áreas adaptativas evaluadas fueron: habilidades de comunicación, utilización de la comunicación, conocimiento académico funcional, vida en familia, salud y seguridad, habilidades de ocio, autocuidado, autogestión, habilidades sociales, trabajo/empleo; se utilizó la puntuación realizada por uno de los padres o por un cuidador principal.

El grupo control estuvo formado por 20 personas (10 mujeres) de edades entre 19 y 33 años (25,1±4,0) sin ningún antecedente médico o neurológico, psiquiátrico, abuso de drogas o toma de medicación en ese momento.

El trabajo original describe con detalle la tecnología utilizada. Queda obviada en este resumen por su complejidad. Especial cuidado se tuvo en valorar la posición de la cabeza y su movilidad durante la exploración y toma de imágenes.

Resultados

Los análisis del grado de conectividad de todo el cerebro mostraron alteraciones significativas en las personas con síndrome de Down comparadas con los controles, de forma que en algunas regiones la conectividad en el grupo síndrome de Down era mayor que en el control, y viceversa en otras. Las diferencias fueron mayores cuando el análisis se circunscribió a regiones más pequeñas. Las personas con síndrome de Down mostraron mayor grado de conectividad en una región que incluía la corteza cingulada anterior (ACC) ventral y se extendía a la porción ventral de la corteza frontal medial. En el mapa regional, estos cambios incluyeron también a la amígdala derecha. En cambio, el grado de conectividad en el grupo síndrome de Down fue menor en la ACC dorsal, porción dorsal de la corteza prefrontal medial, corteza prefrontal dorsal e ínsulas posteriores.

En su conjunto, se apreció que las alteraciones de conectividad funcional en el síndrome de Down eran principalmente regionales. En el mapa de la ACC ventral la conectividad funcional fue significativamente mayor en el síndrome de Down en la ACC subgenual, corteza frontal medial e insula anterior izquierda; en la amígdala la conectividad era mayor bilateralmente y en la corteza temporal anterior. A la inversa, en la ACC dorsal del grupo síndrome de Down la conectividad funcional fue significativamente menor en parte de la ACC dorsal y en la corteza frontal medial, y en lugares más distantes como la región opercular, ínsula y ganglios basales. En la ínsula posterior las áreas con menor conectividad fueron las regiones más posteriores bilateralmente y el giro supramarginal izquierdo.

Al correlacionar la conectividad funcional con las puntuaciones obtenidas en las evaluaciones de conducta adaptativa en el grupo con síndrome de Down, se apreció una relación constante entre las medidas de conectividad funcional y las habilidades comunicativas. Puntuaciones bajas de estas habilidades se vieron asociadas a mayor conectividad funcional en la corteza frontal medial-ventral y amígdala. Por el contrario, dichas puntuaciones bajas se asociaron con bajos índices de conectividad funcional en la ínsula posterior izquierda y corteza sensoriomotora derecha (ACC dorsal). Se identificaron también correlaciones con las escalas de ABAS-II más estrechamente relacionadas con la comunicación: uso de la comunicación y conocimiento académico funcional. En su conjunto, los resultados mostraron que la pobre conducta adaptativa, y en especial la referente a las habilidades de comunicación, estaba asociada con alteraciones de la conectividad funcional con implicación preferente de tres áreas: la corteza frontal ventro-medial, la amígdala derecha y la ínsula posterior izquierda.

Discusión y conclusiones

Las medidas de conectividad funcional mostraron interesantes alteraciones en el grupo con síndrome de Down. Por un lado, en el análisis del cerebro en su conjunto, se apreció que unas áreas mostraban mayor conectividad y otras menor que en el grupo control. Al enfocar el análisis hacia regiones más pequeñas, se pudo comprobar que los cambios de conectividad afectaban en su mayor parte a sitios de corta distancia, regionales, con diferencias entre las regiones dorsales y ventrales. Las anomalías afectaron a las estructuras frontales y temporal anterior, respetando en cambio las parietales y occipitales. Este hecho concuerda grosso modo con las reducciones regionales descritas en la anatomía cerebral del síndrome de Down (corteza frontal, ACC, hipocampo, porción anterior del lóbulo temporal) y el perfil de sus déficit cognitivos (producción del lenguaje, función ejecutiva, memoria explícita).

Curiosamente, las alteraciones en la organización funcional del cerebro implicaron dos tipos contrapuestos de cambios en la conectividad funcional. Las áreas con mayor conectividad pertenecían al sistema cerebral más ventral, que está relacionado con los procesos de emoción, motivación y aprendizaje implícito. Y en cambio, las áreas con menor conectividad funcional incluían regiones dorsales relacionadas con las operaciones generales de control ejecutivo. Tanto el aumento como la disminución de la conectividad se complementan para explicar las puntuaciones de habilidades comunicativas, que miden una dimensión altamente representativa de la discapacidad intelectual en el síndrome de Down. La escala de comunicación en el ABAS-II es un conjunto de ítems que reflejan la habilidad de las personas para adaptar la comunicación verbal a la vida comunitaria. Fueron también significativas las correlaciones con las escalas de Vida comunitaria y Conocimiento académico funcional, las cuales incluyen ítems basados en aptitudes verbales. El patrón de correlación en su conjunto sugiere, por tanto, que las alteraciones de conectividad funcional en su conjunto constituyen un marcador del trastorno funcional del cerebro.

Aunque estas alteraciones de la conectividad funcional predicen trastornos en las habilidades comunicativas de la población estudiada, no resulta sencilla la interpretación de cómo contribuyen fisiopatológicamente a esa discapacidad. En tanto en cuanto la conectividad funcional puede estar relacionada con la integración de la actividad neural, su reducción en las áreas dorsales del cerebro "ejecutivo" encaja bien con las pobres habilidades cognitivas. Pero es menos evidente el papel que juega el aumento de la conectividad funcional observado en las estructuras ventrales. A la vista de la dirección que sigue su correlación con las habilidades de comunicación, hay que pensar que el aumento de conectividad funcional en las áreas ventrales resulta disfuncional, esto es, a más conectividad, peor ejecución. El exceso de conectividad podría reflejar un deslizamiento de la conectividad funcional hacia el cerebro ventral en detrimento de la integración de toda la actividad neural a gran escala, tal como lo proponen otros estudios en el síndrome de Down. Harán falta más investigaciones para identificar en que dominios de la conducta el aumento de conectividad funcional pueda ser o no ser disfuncional.

COMENTARIO

¿Cuál es la trascendencia de este tipo de estudios y, concretamente, del aquí resumido? En términos sencillos: las imágenes de la resonancia magnética funcional nos permiten visualizar la actividad de las neuronas y de las redes en las que se integran durante su funcionamiento. Si las observamos mientras, por ejemplo, escuchamos, hablamos o leemos, podemos ver cómo funcionan para poder desempeñar su papel en la audición, el habla o en la lectura. Y si éstas resultan deterioradas por causa de alguna patología, lo lógico es que veamos una alteración en la imagen de resonancia magnética, y ésta nos indicará el fallo estructural responsable de esa alteración.

Pero en este estudio no se analiza el funcionamiento de regiones cerebrales cuando se escucha, se habla, o se lee. Sino su funcionamiento cuando están en reposo: lo que se evalúa es qué conexiones de base existen —grado— y cuál es su naturaleza en las redes interneuronales. Se podría decir que se profundiza más en la evaluación del estado natural, original, de esas conexiones (lo que aquí se denomina conectividad funcional). Obviamente, es lógico pensar que si su conectividad de origen es disfuncional, por exceso o por defecto, su funcionamiento al ser requeridos en la audición, el habla o la lectura también lo será. Y esto es lo que, en esencia, el estudio demuestra: que la conectividad funcional de base, en áreas relacionadas con la comunicación, está alterada en las personas con síndrome de Down. Y ello explica los problemas que esta población presenta justamente en esta importante dimensión de sus habilidades adaptativas.

Hay que hacer notar otro comentario. El estudio está realizado en un grupo muy selectivo de personas con síndrome de Down. Las 20 personas seleccionadas formaban parte de un grupo de 87 personas participantes en un ensayo clínico, y escogidas a su vez por no mostrar otras alteraciones —neurológicas, psiquiátricas, etc.— que no fuera el síndrome de Down. La selección de las 20 personas se realizó tras comprobar su idoneidad: entender bien las instrucciones, seguir las indicaciones, mantenerse quietos durante los muchos minutos que dura la prueba. Se podría afirmar que los resultados corresponden a un grupo especialmente selecto dentro del síndrome de Down. Eso no resta validez a los resultados, sino al contrario: si esto ocurre en una población de mejor nivel (al menos a priori), cabe pensar que las alteraciones pueden ser más evidentes en grupos de menor nivel cognitivo y adaptativo.