Síndrome de Down

Síntomas del trastorno de déficit de atención/hiperactividad en el síndrome de Down: influencia del gen D4

Symptoms of attention-deficit/hyperactive disorder in Down syndrome: effects of the dopamine receptor D4 gene

Gina Marie Mason, Goffredina Spanó, Jamie Edgin

American Journal of Intellectual Developmental Disabilities,  120: 58-71, 2015

RESUMEN

1. Introducción

Es creciente la preocupación, basada en los informes y estudios sobre el desarrollo, de que los niños con síndrome de Down muestren con mayor frecuencia que el resto de la población infantil una conducta que encaja dentro del denominado trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Como es sabido, este cuadro se presenta con una frecuencia que oscila entre el 2 y el 10% (5-6%) en los niños y 4,4% en los adultos. Sus síntomas principales son la falta de atención, la hiperactividad y la impulsividad. Ciertamente, tales síntomas pueden ser simplemente consecuencia de la discapacidad intelectual, que impide al niño fijar su atención y mantener su interés, y le arrastra a atender al último estímulo sensorial que le llega. Incluso, el exceso de una estimulación temprana indiscriminadamente aplicada, que obliga al niño a acudir a múltiples y diversas tareas, sin darle tiempo a asimilarlas y reposar de forma gratificante, puede contribuir a desorientarle y sentir la necesidad de estar permanentemente en acción.

Pero hay estudios que apuntan la posibilidad de que algunos niños con síndrome de Down, dentro de esa tantas veces confirmada variabilidad fenotípica que incluye el fenotipo conductual, realmente desarrollen un TADH como afectación comórbida añadida. Por ejemplo, en un estudio reciente en el que se aplicaron con todo rigor los criterios diagnósticos de la DSM-IV-TR (2000) para el TDAH, se comprobó que el 43,9% de los niños con síndrome de Down estudiados cumplían los requisitos de ese trastorno. La cifra es elevada y muy superior a la del resto de la población infantil, aunque no alcanza la mayoría. Ciertamente, las alteraciones morfológicas que se observan en la corteza prefrontal como uno de los rasgos característicos del cerebro con síndrome de Down, avalan la posibilidad de que se manifiesten conductualmente en un déficit relacionado con la atención y la función ejecutiva. Es decir, la sintomatología propia del TDAH sería consecuencia de las alteraciones morfológicas de su cerebro. Ahora bien, ¿es descartable la posibilidad de que haya algún otro factor génico añadido, consecuencia del desequilibrio creado por la trisomía del cromosoma 21?

La pregunta tiene sentido porque los estudios de familia, de gemelos y de adopción en la población general demuestran que hay un factor genético indiscutible en el TDAH, con una heredabilidad que alcanza el 76% en el cuadro infantil. Numerosos estudios realizados en amplios sectores poblacionales tratan de encontrar los factores génicos que contribuyan a la aparición del trastorno en un determinado individuo; es decir, la posibilidad de definir marcadores biológicos del TDAH.

Por una parte se postulan posibles variantes de genes concretos, variantes consistentes en repeticiones de nucleótidos que originan los correspondientes polimorfismos. Entre varios posibles genes analizados en la relación con el TDAH, destacan dos relacionados con la transmisión dopaminérgica, la cual parece estar afectada en el TDAH: a) el DAT1 o SLC6A3, que codifica la proteína transportadora de dopamina en la terminación dopaminérgica; muestra una diversidad de variantes en razón del número variable de repeticiones de un segmento de 40 pares de bases; los alelos más estudiados son el 10R y el 9R. b) El DRD4 codifica el subtipo de receptor dopaminérgico D4 localizado en el cromosoma 11p15.5, citado anteriormente; contienen un segmento altamente polimórfico en razón de la presencia de hasta 11 repeticiones  de una secuencia de 48 pares de bases en su exon 3. El alelo cuya presencia  muestra mayor relación con el TDAH es el 7R.

Por otra parte, se está prestando creciente atención a las llamadas variaciones raras en el número de copias (CNV, copy number variants), las cuales están siendo implicadas en diversos trastornos del desarrollo, similares al TDAH, y a trastornos psiquiátricos. Las CNV abarcan regiones genómicas relativamente grandes. Entre las posiblemente relacionadas con el TDAH infantil se encuentran, con exceso de duplicación, los sitios 16p13.11 y 15q13.3 (Williams et al., 2010, 2012); y con un exceso de deleciones y duplicaciones el sitio PARK2 en 6q25.2-q27. También en adultos con TDAH se han apreciado CNVs con duplicaciones de segmentos entre 100 y 500 kb en mayor proporción que en los adultos controles, si bien no coinciden con las infantiles.

En ese contexto, interesa conocer si la mayor frecuencia de sintomatología propia del TDAH en el síndrome de Down es consecuencia de su particular alteración morfológica cerebral, o si existe un factor añadido que coincida con alguno(s) de los biomarcadores arriba propuestos; ambas hipótesis no son contradictorias y podría haber una suma de ambos factores etiológicos. El hecho de que ninguno de los genes presuntamente implicados pertenezca al cromosoma 21 no es obstáculo para que se deba valorar también la posibilidad génica, ya que la trisomía del cromosoma 21 ocasiona cambios cuantitativos también en la expresión de genes de otros cromosomas. Como se comprende, se trata de un enfoque nuevo que habrá de ser sometido a estudios complejos hasta conseguir una información fiable.

2. El presente estudio

El primero de estos estudios es el aquí presentado. Las autoras analizaron la presencia de síntomas propios del TDAH y alteraciones en la función ejecutiva, incluida la atención, en 68 personas con síndrome de Down de edades entre 7 y 21 años. La evaluación fenotípica se llevó a cabo mediantes pruebas de laboratorio y mediante la valoración de cuestionarios respondidos por familiares y educadores. Al mismo tiempo se analizó la presencia del alelo 7R del gen DRD4, presente en el cromosoma 11, que, como antes se ha explicado, es uno de los posibles marcadores relacionados con el TDAH. La tasa de aparición de la variante 7R en el grupo con síndrome de Down fue similar a la que se observó en un grupo control sin síndrome de Down, lo que indica que la presencia de 7R en el grupo con síndrome de Down es similar a la del grupo control. Estudiaron además si la presencia de 7R mostraba alguna asociación con los síntomas del TDAH en el grupo con síndrome de Down. No se apreció asociación cuando los síntomas fueron tomados en las pruebas de laboratorio, pero sí la hubo con la puntuación obtenida a partir de los cuestionarios de padres y profesionales, es decir, en una situación más ecológica y natural: mostraban mayor hiperactividad, ansiedad, dificultades de conducta y de la función ejecutiva. Las pruebas de laboratorio se realizan en condiciones muy estandarizadas en las que hay un constante reforzamiento de objetivos, mientras que los informes parten de situaciones muy variadas y naturales, en condiciones muy diversas y sujetas a cambios e influencias de cambiante signo.

Se puede proponer como hipótesis que, en efecto, la realidad morfológica del cerebro con síndrome de Down ofrece un sustrato proclive a que se manifieste la sintomatología propia del TDAH. Pero aceptando la gran diversidad interindividual de esa realidad, lo que explica también la diversidad en la presencia de síntomas del TDAH en la población con síndrome de Down. La trisomía del cromosoma 21 no parece promover cambios en la expresión génica de posibles factores condicionantes, al menos asociados al DRD4, ya que su distribución, de acuerdo con el estudio recién descrito, es similar a la de la población general. Pero es posible que, en los individuos en que aparezca alguno de los factores condicionantes, surja una sinergia entre el factor morfológico y el génico, y ello explique la mayor frecuencia de sintomatología TDAH en la población con síndrome de Down.

COMENTARIO

Satisface mucho comprobar cómo hipótesis novedosas y complejas están siendo transferidas a estudios en personas con síndrome de Down, utilizando técnicas crecientemente complejas. Esto muestra el dinamismo de los actuales grupos de trabajo relacionados con este síndrome. El presente trabajo incide sobre un aspecto que cada vez se entronca más en el fenotipo conductual del síndrome de Down: los problemas de atención y de hiperactividad, asociados a la función ejecutiva, que se observan con frecuencia en los niños, y que pueden también mantenerse en la edad adulta. No parece que se deba a un aumento en la expresión del alelo 7R del gen DRD4, que es posible marcador del TDAH, en la población con síndrome de Down, ya que la frecuencia de aparición es similar a la de la población general. Pero cuando tal alelo aparece, parece contribuir a la aparición de la sintomatología TDAH.

Es interesante comprobar también las diferencias que se muestran entre las puntuaciones observadas en los tests de laboratorio para evaluar la función ejecutiva del niño con síndrome de Down, y las puntuaciones obtenidas a partir de los informes de padres y educadores que tratan de valorar dicha función. Los resultados en ambiente de laboratorio son mejores que cuando el niño se encuentra en un ambiente natural y libre. Este dato habrá de tenerse muy en cuenta a la hora de definir la presencia de TDAH en un niño concreto.

Conviene resaltar la realidad de que, en el síndrome de Down, son las propias alteraciones estructurales del cerebro las que condicionan la presencia del TDAH, como son las que se observan en la corteza prefrontal y otras áreas responsables de la función ejecutiva.