1. Infecciones respiratorias en el síndrome de Down
2. Parámetros bioquímicos y hematológicos en adultos
3. A vueltas con la terapéutica prenatal: la apigenina
4. La enfermedad cerebrovascular relacionada con el Alzheimer en el síndrome de Down
5. Queratocono en el síndrome de Down
6. Antibióticos en niños hospitalizados por infección respiratoria
7. Número de personas con síndrome de Down en Europa
8. Utilización de la fMRI para evaluar la actividad cerebral
9. Red neuronal basal en el cerebro del síndrome de Down
10. Red neuronal basal y calidad de vida
11. Conectividad cerebral en jóvenes adultos

 

1. Neumonía e infecciones respiratorias en el síndrome de Down

Santoro, S.L., Chicoine, B., Jasien, J.M., Kim, J.L., Stephens, M., Bulova, P., Capone, G. (2020). Pneumonia and respiratory infections in Down syndrome: A scoping review of the literature. Am J Med Genet Part A. 2020; 1–14. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.61924. Guardado en PDF.

Introducción

La neumonía y las infecciones respiratorias son problemas de las personas con síndrome de Down que preocupan tanto al inicio como al final de sus vidas. Ya en las etapas más tempranas, los bebés con síndrome de Down tienen mayor riesgo de disfagia y de aspiraciones silentes, factores ambos que de riesgo para desarrollar una neumonía (Stanley et al., 2019). En el primer año de vida, la neumonía va asociada a la disfagia en los niños con síndrome de Down. Durante la niñez, la neumonía es la causa nº 1 de su admisión en hospitales, y las infecciones del tracto respiratorio inferior suponen el 40% de las admisiones (Hilton et al., 1999), que en frecuentes casos requirieron su ingreso en las UCI y el recurso del ventilador. En ellos es más frecuente la infección por virus respiratorio sincitial (VRS), y cuando adquieren dicha infección, es mayor su riesgo de hospitalización, mortalidad y la necesidad de ventilación asistida en comparación con los demás niños (Beckhaus y Castro-Rodríguez, 2018). Los niños con síndrome de Down presentan complicaciones pulmonares como son la hipertensión pulmonar, las respiraciones alteradas durante el sueño y las anomalías de las vías respiratorias, así como las infecciones respiratorias (McDowell y Craven, 2011). Más adelante en el transcurso de la vida, se considera a la neumonía como una de las principales causas de muerte (Uppal et al., 2015; Weiner y Stimson, 1948).

Tomados estos datos en su conjunto, sabemos que la neumonía es causa importante de morbilidad en la infancia y la niñez y de mortalidad en la adultez. ¿Habrá una etiología común? ¿Impactará de algún modo la neumonía de la niñez y la adolescencia sobre la salud en etapas posteriores de la vida?

El grupo estadounidense de médicos y otros profesionales sanitarios que atienden a personas con síndrome de Down, que constituyen el Down Syndrome Medical Interest Goup DSMIG-USA Adul Health Workgroup y son miembros del Down Synndrome Medical Interst Group, en su continuo esfuerzo por analizar y profundizar en las comorbilidades que afectan a las personas con síndrome de Down, han abordado el tema de la neumonía desde múltiples perspectivas, mediante su ya probado método de revisión y análisis de la literatura médica existente (Capone et al., 2018; Capone et al., 2020). Las cuestiones que se plantearon fueron las siguientes:

1. ¿Cuál es la prevalencia de la neumonía (e infecciones respiratorias) en el síndrome de Down a lo largo de la vida?
2. ¿Cuál es su gravedad clínica en las diversas etapas?
3. ¿Cuáles son sus etiologías más frecuentes?
4. Además del síndrome de Down, ¿qué otros factores de riesgo constituyen un aumento de riesgo para estas comorbilidades?
5. ¿Qué se ha estudiado para prevenirlas?
6. La vigilancia y seguimiento (screening) de estas infecciones ¿supone una reducción en su morbilidad o mortalidad?
7. ¿Cuáles son los costes económicos y los posibles beneficios o perjuicios que supone el llevar a cabo este seguimiento?

A tal efecto rastrearon y valoraron, mediante los métodos acreditados, la base de datos PubMed (MEDLINE) (NCBI 1946-2020), con el fin de identificar los manuscritos  de investigación original que abordaron los temas elegidos. También se recurrió a otras fuentes: libros, capítulos de libros (Chicoine y McGuire, 2010; Pueschel, 2006; Pueschel y Pueschel, 1992; Rubin y Crocker, 1989), guías de autores reconocidos (Sullivan et al., 2006; van Cleve et al., 2006; Van Cleve y Cohen, 2006), y artículos de revistas  (Henderson et al., 2007; K. M. Jensen et al., 2013; Määtta et al., 2011; Real de Asúa et al., 2015; van Allen et al., 1999; Jurenka, 1999; van Buggenhout et al., 1999; Prasher, 1994; Kerins et al., 2008).Tras sucesivas cribas quedaron identificados un total de 42 artículos que incluyeron 17.817 individuos con síndrome de Down y patología broncopulmonar infecciosa, desde recién nacidos a los 74 años. De los artículos, 33 se refirieron a las neumonías de distinta naturaleza, y 9 a infecciones respiratorias.

a) ¿Cuál es la prevalencia de la neumonía (e infecciones respiratorias) en el síndrome de Down a lo largo de la vida?

Nueve artículos mostraron datos sobre la prevalencia con el 20% de 105 y 36% de 70 pacientes no hospitalizados con síndrome de Down diagnosticados de neumonía (Kapoor et al., 2014; Skotko et al., 2013), neumonía recurrente el 16% de 70 y 21% de 150 pacientes externos (Kapoor et al., 2014; Nisihara et al., 2010), y frecuentes o importantes infecciones respiratorias en 34% de 237 pacientes (Hou & Wang, 1989). La neumonía fue causa de admisión en 1.757 admisiones (26%) (Jensen et al., 2015). Las edades de los pacientes en 8 estos artículos sobre prevalencia oscilaron entre nacimiento y 21 años; un estudio analizó la prevalencia en adultos y advistió que que la neumonía había sido la causa más frecuente en el 30% de adultos mayores de 30 años (Hayes et al., 2017). Un artículo que analizó a558 individuos describió que la prevalencia de neumonía en personas con síndrome de Down era superior a la de los controles (RR: 6,598, 95%CI: 4,444-9,795) (Uppal et al., 2015. Tres artículos analizaron la prevalencia de VRS: 10% de 814 y 13% de 630 pacientes con síndrome de Down (Grut et al., 2017; Zachariah et al.,2012) y 18% de 222 hospitalizaciones por síndrome de Down (Megged y Schlesinger, 2010) fueron debidas a VRS; estos estudios se centraron en edades desde el nacimiento a los 2 años.

b) ¿Cuál es su gravedad clínica en las diversas etapas de la vida?

Trece artículos mostraron datos que indicaban un aumento en la gravedad de la enfermedad como consecuencia de la infección respiratoria. Los estudios señalaron aumento en la tasa de hospitalizaciones por neumonía en el síndrome de Down (25,6% de 6.869) en comparación con controles (6,4% de 99.305, p < 0,01) (Jensen et al., 2015), mayor probabilidad de que se requiriera admisión por infecciones respiratorias (OR: 2,1, 95%CI: 1,1-4,2) (Medrano et al., 2007), y aumento de la probabilidad de admisión a las UCI por exigir ventilación mecánica (Hilton et al., 1999). Entre los que presentaron neumonía adquirida en la calle y que exigió hospitalización en UCI pediátrica, el síndrome de Down mostró mayor probabilidad de fallecimiento que en la población control (Zhang et al., 2013a). Lo mismo ocurrió con los infectados por VRS (Zhang et al., 2013b). Ocho de los artículos que abordaron infecciones respiratorias virales incluyeron datos indicadores de la gravedad de la infección. El síndrome de Down fue identificado como factor de riesgo de infección grave por VRS (Bloemers et al., 2017), de hospitalización por VRS (Manzoni et al., 2017; Sánchez-Luna et al., 2017), con mayor duración de la hospitalización (Kristensen et al., 2017), y mayor coste de hospitalización (Ramphul et al., 2017). La hospitalización por VRS siguió siendo necesaria en el segundo año de vida, no así en los niños control (Grut et al., 2017). Una cohorte pediátrica infectada por influenza 2009 H1N1 mostró un aumento del riesgo de hospitalización de los pacientes con síndrome de Down( 16 veces mayor), intubación (8 veces), y muerte (335 veces) que en el grupo control (Pérez-Padilla et al., 2010). Ocho artículos sobre pacientes de diversas edades mostraron que la neumonía o las infecciones respiratorias fueron la causa de muerte en el síndrome de Down; tres estudios de cohorte señalaron la neumonía como causa de muerte en el 25-50% de los adultos (Balrajan et al., 1982; Hou y Wang, 1989; Mathew et al., 1990), y uno señaló a la enfermedad respiratoria como la más frecuente causa principal de muerte en los archivos del hospital (Oppewal et al., 2018), mientras cuatro identificaron a la neumonía e infecciones respiratorias como la principal causa de muerte en los registros nacionales de fallecimientos (Bittles et al,2007; Englund et al., 2013; Scholl et al.,1982; Uppal et al., 2015). Uppal et al. compararon los datos de mortalidad en 558 personas con síndrome de Down con 5.580 controles del mismo sexo, y mostraron que el fallo respiratorio fue predictor de mortalidad sólo en el síndrome de Down (RR:9,791, 95% CI: 1,6-59,928), mientras que la neumonía era factor de riesgo de mortalidad en el síndrome de Down (RR: 4,476, 95% CI: 1,531-13,077) y en los controles (RR: 6,643, 95% CI: 3,362-13,129). Un estudio de mortalidad en el síndrome de Down a lo largo de la vida mostró a la neumonía como causa del 33,1% de 148 muertes en la niñez, 23,1% de 39 muertes en la adultez y 39,6% de 111 muertes en los de más de 40 años (Bittles et al., 2007).

c) ¿Cuáles son sus etiologías más frecuentes a lo largo de la vida?

Un artículo incluyó detalles sobre los organismos infectantes causantes de la neumonía en una muestra de personas con síndrome de Down (Zhang et al. 2013): 21 individuos con cardiopatía congénita habían tenido seis distintos organismos infectantes: 14 de causa viral y 7 de causa bacteriana. Entre los artículos centrados en las comorbilidades del síndrome de Down, se informó sobre los específicos agentes patógenos responsables de la infección en dos que trataban sobre protocolos específicos para pacientes con síndrome de Down y leucemias (Hasslet et al., 2016; Lehmbecher et al., 2004).

d) Además del síndrome de Down, ¿qué otros factores de riesgo constituyen un aumento de riesgo para estas comorbilidades?

Cuatro artículos identificaron factores generales de riesgo para que los pacientes con síndrome de Down desarrollaran neumonía que incluían: la coinfección con VRS (Zachariah et al., 2012) u otras infecciones respiratorias (Hilton et al., 1999), una cota geográfica alta (35,5% entre 429 a >1.500 m, en comparación con 24,9% entre 6.440, 95% CI -1,9% 23,1%) (Jensen et al., 2015), y una deglución anormal detectada por videofluoroscopia (N = 6 con síndrome de Down (Weir et al., 2007), si bien no está claro si estos factores difieren de los de grupos control. En un estudio con una muestra pequeña se describió un factor protector (N = 33 con síndrome de Down que recibieron vacunación profiláctica frente al VRS): la vacunación profiláctica frente al VRS anterior a la hospitalización por causa de infecciones agudas del tracto respiratorio; de los nueve pacientes admitidos por causa del VRS, sólo uno había recibido la vacunación, los otros ocho no la habían recibido (Sánchez-Luna et al., 2017).

Once artículos describieron cohortes de síndrome de Down con un diagnóstico adicional que puede sugerir factores de riesgo. Concretamente, la neumonía y las infecciones respiratorias aparecieron en: quienes sufrían tratamientos por DS-AML (Hassler et al., 2016; Kudo et al., 2007; Lehrnbecher et al., 2004),, cardiopatías congénitas (Bush et al., 2018; Layangool et al., 2014; Thompson et al., 1999), o quienes habían recibido cirugía ortopédica (Bush et al., 2018; Layangool et al., 2014; Thompson et al., 1999), o intestinal (Buchin et al., 1986; Cairo et al., 2019), o actuaciones manuales en vías respiratorias (Cockerill et al., 2016; Pravit, 2014). Se mostró la asociación entre la neumonía recurrente y las anomalías de las vías respiratorias, el reflujo gastrointestinal y la hipertensión pulmonar (Bush et al., 2018; Pravit, 2014, Thompson et al., 1999).

e) ¿Qué se ha estudiado para prevenirlas?

Ningún artículo se planteó esta cuestión en los datos originales.

f) La vigilancia (screening) de estas infecciones ¿supone una reducción en su morbilidad o mortalidad?

Aunque los artículos mostraron que la neumonía es un factor de riesgo de mortalidad (Uppal et al., 2015), ninguno se planteó analizar el impacto que la vigilancia de la neumonía podría tener sobre la morbilidad o mortalidad.

g) ¿Cuáles son los costes económicos y los posibles beneficios o perjuicios que supone el llevar a cabo este seguimiento?

Aunque los artículos señalaron el aumento del costo que suponía la hospitalización por causa de neumonías e infecciones por VRS en las personas con síndrome de Down (Hilton et al., 1999; Ramphul et al., 2019), ninguno se planteó estudiar el coste, los beneficios y los perjuicios de esta particular vigilancia.

Recomendaciones

A la vista de lo descrito, los autores propusieron recomendaciones para investigar de forma prospectiva los estudios que llenen las carencias identificadas en esta revisión, tal como se resumen en la tabla siguiente:

Tabla 1. Estudios recomendados para llenar las carencias identificadas en la presente revisión.

Recomendaciones para estudios prospectivos que completen las carencias identificadas	Cuestiones clave a plantear
Recoger muestras que identifiquen los agentes patógenos específicos causantes de la neumonía e infecciones respiratorias	Etiología
Evaluar la causa de la neumonía en adultos con síndrome de Down para comprender por qué es la principal causa de fallecimiento, y aprender los medios para impedirla	Etiología / Posible vigilancia
Estudiar en cohortes de síndrome de Down el modo de evaluar etiologías múltiples, como pueden ser la hipotonía, el reflujo gastrointestinal, la relativa inmunodeficiencia (Ram y Chinen, 2011) o el riesgo de leucopenia (Akin, 1988), en relación con el riesgo de neumonía o infecciones respiratorias	Factores de riesgo
En los pacientes con síndrome de Down, evaluar si las dificultades de deglución y PNA podrían presagiar su mortalidad en los que tienen EA, como ocurren en la población ordinaria	Factores de riesgo
Estudios futuros podrían evaluar si la historia clínica tomada del paciente o su cuidador en relación con síntomas asociados (tos, náuseas, carraspeos), podría predecir qué pacientes desarrollarán neumonía	Factores de riesgo / posible vigilancia
Evaluar la eficacia de la vacunación y las estrategia de vacunación para impedir la neumonía por neumococos en niños y adultos con síndrome de Down	Métodos de prevención
Evaluar posibles perjuicios y costes de las vacunas en niños y adultos; incluir si la vacunación reduce los costes relacionados con la hospitalización y la disminución de ingresos en las UCI.	Métodos de prevención
Evaluar la eficacia de otras vacunas (influenza, VRS, y actualmente COVID-19) en niños y adultos, así como sus peligros y costes.	Métodos de prevención
Falta de datos sobre prevención y vigilancia: Estudios sobre las respuestas inmunes a las vacunaciones estándar en la niñez y adultez, para evaluar si las respuestas inmunes son completas o se han reducido.	Métodos de prevención
La evaluación prospectiva del beneficio de la profilaxis en el VRS podría ser útil para aconsejar la vacunación universal a todos los pacientes con síndrome de Down.	Métodos de prevención

 

Fueron importantes algunos estudios de revisión. En uno de ellos, la prevalencia de neumonía varió con la edad: 40% en la edad 0-29 años y 31% de 30 en adelante; en conjunto, el 34% había sufrido neumonía al menos una vez en su vida y el 18% tuvieron neumonías repetidas, algunas debido a aspiración (Määta et al., 2011). Van Allen et al. (1999) describieron una cohorte en una residencia en la que el 55,2% de los adultos sufrieron neumonía. La neumonía recurrente con recuperación incompleta fue más frecuente conforme disminuía la movilidad de los pacientes, con una prevalencia del 50% en 18 pacientes de  30-43 años, y 60% en 20 pacientes de 47-68 años. Fueron riesgo de aspiración la incompetencia del esfínter gastroesofágico con reflujo y la vida sedentaria. En cuanto a las inmunizaciones, un estudio de revisión destacó que si bien 89 adultos habían recibido las vacunas "estándar", sólo 28 (44%) habían sido inmunizados frente a influenza, 24 (38%) frente a neumococo y ninguno frente a hepatitis B (Henderson et al., 2007). En tres artículos de revisión no se apreciaron neumonías ni infecciones respiratorias (Henderson et al., 2007; Jensen et al., 2013; Real de Asúa et al., 2015).

Análisis y reflexiones

La neumonía ejerce un impacto desproporcionado en las personas con síndrome de Down a lo largo de su vida: se inicia en la infancia y es después causa importante de la mortalidad (Uppal et al., 2015; Weiner y Simon, 1948). Es un tema importante y muy actual a la vista de la presente pandemia COVID-19 y la evidencia de que COVID-19 puede significar un mayor riesgo para las personas con discapacidad intelectual (Turk et al., 2020)[1]. Sabemos que los individuos con síndrome de Down tienen:

1. Mayor prevalencia de neumonía y riesgo de hospitalización.
2. Mayor gravedad de la enfermedad, incluido el riesgo de ventilación mecánica.
3. Mayor número de periodos específicos de riesgo aumentado, como son el tratamiento de leucemias o los postoperatorios.

A lo largo de la búsqueda bibliográfica aquí expuesta, no encontramos datos que expliquen ni la prevalencia ni la gravedad de la neumonía y las infecciones respiratorias; en nuestra opinión, son varios los posibles factores etiológicos: la hipotonía, el reflujo gastroesofágico, la relativa inmunodeficiencia (Ram y Chinen, 2011), el riesgo de leucopenia (Akin, 1988). Sugerimos que la etiología puede ser multifactorial y pensamos que debe ser un área importante de investigación en el futuro.

Con el fin de mejorar  los resultados y cambiar la trayectoria en las personas con síndrome de Down, es necesario concentrarse en estas áreas críticas y que han sido identificadas en nuestra revisión bibliográfica:

1. Los vacíos de conocimiento sobre la identificación de los organismos infectantes.
2. La carencia de datos sobre la prevención y la vigilancia de los factores de riesgo.
3. Estimación del coste económico y de los beneficios potenciales que supone la prevención de la neumonía.

La identificación del organismo infectante ha de tener importantes implicaciones sobre  la prevención (p. ej., el uso de la vacunación neumocócica para prevenir el S. pneumoniae), la elección de antibiótico[2], y la identificación del factor subyacente de riesgo (p. ej., la presencia de varios organismos infectantes pueden indicar una neumonía por aspiración [Mier et al., 1993] o si es adquirida tras admisión en el hospital se trataría de neumonía hospitalaria). Para pacientes que hayan de someterse a diversas exploraciones o con determinadas comorbilidades, es importante que se tome en consideración la neumonía dentro del concreto conjunto clínico, y ser sensible a la posibilidad de su presencia a la hora de tomar decisiones.

Los datos de que disponemos sobre infecciones por VRS, arriba indicados, obligan a analizar con mayor precisión la posible conveniencia de una inmunización generalizada a los niños con síndrome de Down. Lo mismo sucede con otras vacunaciones, como las neumocócicas.

Queda también por analizar la naturaleza y evolución clínica de estas infecciones en función de la edad del paciente: el agente infectante, las circunstancias concurrentes (p. ej., dificultades de deglución, aspiraciones), la sintomatología más frecuente en cada edad (valor de la fiebre, de la tos, de los signos de auscultación, etc.).

Comentario. Se trata de una revisión y un abordaje del problema de las neumonías e infecciones pulmonares muy concienzudos, y especialmente actuales ante la evidencia de la COVID-19 y su especial repercusión en la población con síndrome de Down. Es evidente que su análisis atañe a la clase sanitaria de un modo particular. Pero es necesario destacar que también atañe al ámbito de la familia y de los cuidadores. La experiencia nos indica con qué facilidad catarros y toses aparentemente vulgares terminan en una neumonía; o cómo un decaimiento general contrasta ―y confunde― con temperaturas apenas elevadas, que sólo con el tiempo se hacen altas y revelan la presencia de la patología respiratoria; o cómo signos fonendoscópicos poco relevantes confunden y hacen imprescindible el recurso a la imagen radioscópica. Todo ello apunta a la necesidad de formar a la familia y a los cuidadores en un proceso de vigilancia que sea al mismo tiempo reposada pero clarividente.

Son muy claras las recomendaciones que los autores indican para profundizar en esta problemática. Destaca la necesidad de que los profesionales vayan perfeccionando sus análisis para dar respuesta a los interrogantes que todavía plantea la neumonía en las personas con síndrome de Down.

Nota. Quien desee disponer de la bibliografía puede solicitarla a Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo.  ⇑

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2. Parámetros bioquímicos y hematológicos en adultos con síndrome de Down.

Gonzalo-Calvo, D., Barroeta, I., Nan, M.N., Rives, J., Garzón, D., Carmona-Iragui, M., Benejam, B., Videla, L., Fernández, S., Altuna, M., Valldeneu, S., Blesa, R., Lleó, A., Blanco-Vaca, F., Fortea, J., Tondo, M. (2020). Evaluation of biochemical and hematologic parameters in adults with Down syndrome. Scientific Reports 2020, 10:13755. Guardado en PDF.

El objetivo del estudio es ofrecer datos numéricos sobre un amplio conjunto de parámetros bioquímicos y hematológicos obtenidos en 248 adultos con síndrome de Down (entre 18 y 63 años) que acudieron para "screening" en un Servicio de Neurología en Barcelona (España), y compararlos con los de un grupo control de 84 adultos (entre 25 y 63 años). El análisis cuidadoso de su historial médico reveló con diversa frecuencia la presencia de comorbilidades: hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, cardiopatías congénitas, patología gastrointestinal, patología dermatológica, patología ósea, hipotiroidismo, problemas de audición, otorrinolaringología, visión, patología psiquiátrica, epilepsia y enfermedad de Alzheimer. Pero el estudio no pretendía relacionar los datos bioquímicos y hematológicos con la patología acompañante. Se limita a exponer los parámetros obtenidos y compararlos con la muestra control. La cohorte con SD presentó una mayor incidencia de cardiopatías congénitas, patología gastrointestinal, dermatológica, ósea, ORL, oftalmológica, epilepsia, hipotiroidismo y demencia Alzheimer que el grupo control, menor de hipertensión y dislipidemia, y similar de diabetes. En la siguiente tabla se muestran y comparan los datos relativos a los parámetros bioquímicos y hematológicos.

Variable	Valores de referencia	Control			Síndrome de Down			Valor de p (categórico)	Valor de p (continuo)	Valor de p (continuo, ajustado)
		n	n FDR, (%)	Mediana P25-P75	n	n FDR (%)	Mediana P25-P75
Parámetros bioquímicos
TSH (mUI/L)	0,3-5,0	84	1 (1,2)	1,2 (0,97-1,73)	247	46 (18,6)	2,8 (1,67-4,15)	<0,001	<0,001	<0,001
Na+ (mmol/L)	136-145	84	1 (1,2)	140 (139-141)	248	4 (1,6)	140 (139-141)	1	0,696	0,889
K+ (mmol/L)	3,5-5,1	83	4 (4,8)	4,3 (4,0-4,5)	245	1 (0,4)	4,4 (4,1-4,5)	0,016	0,236	0,472
Glucosa (mmol/L)	3,0-6,1	84	3 (3,6)	5,0 (4,7-5,4)	248	17 (6,9)	5,0 (4,7-5,3)	0,426	0,559	0,649
Urea (mmol/L)	≤60 años: 2,1-7,1. >60 años: 2,9-8,2	84	11,0 (13,1)	5,5 (4,6-6,3)	248	62 (25,0)	6,1 (5,4-7,2)	0,023	<0,001	<0,001
Creatinina (μmol/L)	Mujeres: <80. Varones: <106	84	2,0 (2,4)	64,0 (59,0-72,0)	248	24 (9,7)	74,0 (66,0-84,0)	0,033	<0,001	<0,001
eGFR (ml/min/1,73)	>60	84	0 (0,0)	97,4 (91,6-102,2)	248	9 (3,6)	90,0 (84,2-90,0)	0,119	<0,001	<0,001
Bilirrubina total (μmol/L)	<17	84	8 (9,5)	9,0 (7,0-11,2)	234	30 (12,8)	10, (7,0-13,0)	0,557	0,141	0,778
TG (mmol/L)	<1,65	84	14 (16,7)	0,99 (0,71-1,52)	248	19 (7,7)	0,87 (0,71-1,05)	0,033	0,020	0,004
Colesterol total (mmol/L)	<6,2	84	20 (23,8)	5,4 (4,8-6,2)	248	15 (6,0)	4,9 (4,3-5,4)	<0,,1	<0,001	0,027
AST (U/L)	Mujeres: <31. Varones: <37	84	10 (11,9)	19 (17-23,8)	245	12 (4,9)	21 (18-25)	0,040	0,008	0.089
ALT (U/L)	Mujeres: <31. Varones: <41	84	10 (11,9)	19 (15-25,5)	248	25 (10,1)	20 (15-27)	0,682	0,648	0,783
AF (U/L)	Mujeres: 35-110. Varones: 40-130	78	6 (7,7)	79 (63,5-95,5)	247	14 (5,7)	76 (64-87)	0,589	0,609	0,281
GGT (U/L)	Mujeres: <43. Varones: <54	84	12 (14,3)	19 (14-31,5)	248	20 (8,1)	18 (13-26)	0,132	0,092	0,149
Proteínas totales (g/L)	64-83	84	2 (2,4)	69,6 (67,8--71,7	233	24 (10,3)	68,5 (65,7- 71,2)	0,021	0,016	0,021
B12 (pmil/L)	150-650	84	7 (8,3)	297 (235-401,3)	242	10 (4,1)	287,5 (221,8- 350,3)	0,156	0,091	0,007
Folato (nmol/L)	7-45	84	6 (7,1)	14,7 (11,7-21,6)	243	16 (6,6)	12,3 (9,4-18,3)	0,805	0,009	0,488
Parámetros hematológicos
Hemoglobina (g/L)	Mujeres: 120-150. Varones: 130-170	82	7 (8,5)	136 (128-142)	248	32 (12,9)	144 (136-154)	0,330	<0,001	0,005
Hematocrito (L/L)	Mujeres: 0,35-0,45. Varones: 0,4-0,5.	82	6 (7,3)	0,4 (0,38-0,42)	248	23 (9,3)	0,43 (0,41-0,46)	0,660	<0,001	<0,001
RBC (x1012/L)	Mujeres: 3,9-5. Varones: 4,5-5,7	82	9 (11)	4,5 (4,3-4,7)	248	58 (23,4)	4,6 (4,2-4,9)	0,017	0,915	0,002
MCV (fL)	80-98	82	1 (1,2)	88,4 (86,3- 90,5)	248	60 (24,2)	95,4 (92,2-97,8)	<001	<0,001	<0,001
ESR (mm/h)	1-10	59	32 (54,2)	14 (5-25)	179	137 (76,5)	24, (11-39)	0,002	<0,001	<0,001
MCHC (g/L)	320-360	82	2 (2,4)	337 (330-345)	248	17 (6,9)	337 (330,3-343,0)	0,176	0,940	0,049
MCH (pg)	27-32	82	8 (9,8)	29,9 (28,8-30,8)	248	137 (55,2)	32,2 (31-33)	<0,001	<0,001	<0,001
RDW (%)	12-15	82	10 (12,2)	13 (12,3-13,7)	248	30 (12,1)	13,7 (13,2-14,4)	1.000	<0.001	<0,001
Plaquetas (x109/L)	140-350	81	4 (4,9)	251 (210-275)	248	9(3,6)	235 (202-274)	0,531	0,109	0,054
MPV (fL)	7-10,5	82	7 (8,5)	8,4 (7,7-9,2)	248	18 (7,3)	7,8 (7,4-8,3)	0,810	<0,001	0,002
WBC (x109/L)	3,8-11,0	82	3 (3,7)	6,2 (5,3-7,7)	248	30 (12,1)	5,2 (4,4-6,3)	0,032	<0,001	<0,001

AF: fosfatasa alcalina; ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; ESR: velocidad de sedimentación; ; eGFR: velocidad de filtración glomerular (estimada); FDR: fuera de rango; GGT: gamma-glutamil transferasa; MCH: hemoglobina corpuscular; MCHC: concentración media de hemoglobina corpuscular; MCV: volumen corpuscular medio; RDW: amplitud de la distribución de hematíes; MPV: volumen medio de plaquetas. RBC: recuento de hematíes; WBC: recuento de leucocitos;

Son de destacar las diferencias entre ambos grupos que se observan en prácticamente todos los parámetros relativos al perfil hematológico. Se conoce muy bien que la trisomía 21 impacta con frecuencia sobre la biología del sistema hematopoyético en sus múltiples y complejas vías. Se confirma la mayor frecuencia de hipotiroidismo en el grupo síndrome de Down: el 18,6% mostró valores de TSH fuera del rango normal. Muchos estaban siendo tratados por su hipotiroidismo. El 25% del grupo síndrome de Down mostró niveles de urea algo elevados y el 10% los de creatinina, y esto concuerda con los niveles más bajos de la eGFR, indicando una tendencia a tener una función renal que puede estar algo alterada¹. Estas desviaciones en los diversos parámetros pueden reflejar rasgos propios del desarrollo, o indicaciones de su precoz proceso de envejecimiento, o estar relacionadas con comorbilidades tan frecuentes y variadas en el síndrome de Down.

¹Sobre la medición de la eGFR en el síndrome de Down, véase el reciente estudio de Nishino et al. Is the eGFR formula useful for evaluating the renal function of Down syndrome? Pediatr Int. 2020 Nov 17. doi: 10.1111/ped.14539.

 

Comentario. Como los propios autores comentan, el estudio solamente refleja las diferencias en los parámetros entre el grupo ciertamente numeroso de adultos con síndrome de Down y el grupo control. Su diseño no permite obtener conclusiones sobre las posibles causas de tales diferencias. Pero sirve de señal orientadora para los profesionales que atienden la salud de los adultos, a partir de la cual podrán profundizar en la causa concreta en un determinado individuo.

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3. A vueltas con la terapéutica prenatal: la apigenina

Guedj, F., Pennings, J.L.A., Siegel, A.E., Alsebaa, F. , Lauren J., Massingham, L.J., Tantravahi, U., Bianchi, D. W. (2020). Apigenin as a Candidate Prenatal Treatment for Trisomy 21: Effects in Human Amniocytes and the Ts1Cje Mouse Model. Am J Hum Genet. 2020 Nov 5;107(5):911-931. doi: 10.1016/j.ajhg.2020.10.001. Epub 2020 Oct 23. Guardado en PDF.

Ya en el segundo trimestre de embarazo, la sonografía aprecia un desarrollo atípico en el cerebro de los fetos con síndrome de Down. Son también numerosos los estudios microscópicos realizados en diversas áreas cerebrales de dichos fetos en etapas muy tempranas, que muestran alteraciones en la neurogénesis, en el despliegue de las ramificaciones neuronales y en la distribución y formación de las primeras redes. Todo ello va a repercutir decisivamente en el desarrollo posterior del cerebro en la vida postnatal y en sus lógicas consecuencias. No es de extrañar, por tanto, que surjan propuestas de que, si realmente se quiere actuar en la raíz de la discapacidad intelectual derivada de toda esa patología, haya que actuar lo más precozmente posible: en la etapa uterina, una vez que se haya establecido el diagnóstico prenatal de síndrome de Down. Quizá el grupo que da voz a esta propuesta de forma más directa y persistente sea el liderado por la Dra. Diana Bianchi, cuyo laboratorio investiga intensamente en este campo y es autora principal del presente estudio.

A partir de datos de expresión de los genes obtenidos de diversas fuentes celulares y  tisulares pertenecientes a tejido humano con síndrome de Down y a modelos animales trisómicos, identificaron la disregulación de vías de señalización y procesos celulares que eran comunes a ambos. Estas anomalías eran el resultado de efectos específicos dosis génica-dependientes y la consecuencia de una respuesta global de estrés con activación de mecanismos compensatorios.

La apigenina (4',5,7-trihidroxiflavona) es un producto natural presente en diversas plantas (flores y frutos) con propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas (v. Salehi et al., The therapeutic effect of apigenine. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1305; doi:10.3390/ijms20061305). Es capaz de antagonizar la activación provocada por el interferón gamma cuya actividad está aumentada en el síndrome de Down. El presente trabajo ha analizado las acciones de la apigenina de dos maneras: 1) in vitro, en cultivos de amniocitos obtenidos de tejido humano con trisomía 21, y 2) in vivo, en el ratón modelo de síndrome de Down Ts1Cje, mediante administración a madres embarazadas, analizando cerebros pre y postnatales de las crías trisómicas, así como diversos aspectos de su desarrollo.

La apigenina redujo el estrés oxidativo y mejoró la capacidad antioxidante en los amniocitos derivados de fetos con T21 observada en su segundo trimestre de embarazo. También lo hizo en el telencéfalo embrionario de los fetos Ts1Cje cuyas madres estaban siendo tratadas durante su embarazo. Los análisis de expresión génica, realizados tanto en los amniocitos T21 como en el telencéfalo embrionario de los fetos Ts1Cje, revelaron que la apigenina estimuló de forma constante la transición G2/M en el ciclo celular (a través de una regulación al alza de la señalización Polo-like cinasa), transición que está deprimida en la trisomía 21 y es un factor perturbador de la neurogénesis; además  reprimió las respuestas proinflamatorias y las vías de señalización NFκB y proteína G, tanto in vivo como in vitro. Esta acción de la apigenina fue resultado de diversos reguladores, especialmente receptores PGTER2 y MET, factores de transcripción FOXO1, FOXM!, E2F1 y E2F2, y proteínas IFNG, TNF, P53 y IKBKB, que son moduladores del estrés celular y de la respuesta inflamatoria.

La apigenina administrada a madres embarazadas mejoró ciertos aspectos del desarrollo neonatal de sus crías y de la conducta ya adulta de los ratones trisómicos Ts1Cje.

Comentario. En su conjunto los datos muestran claros aspectos positivos de este producto natural, la apigenina, que merecen la pena seguir estudiando. El hecho de que su beneficio se muestre ya en el periodo fetal cuando se administra a las madres durante el embarazo, suscita de nuevo la problemática sobre tratamientos a mujeres embarazadas cuyo hijo ha sido diagnosticado de síndrome de Down prenatalmente.

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4. La enfermedad cerebrovascular relacionada con el Alzheimer en el síndrome de Down

Lao, P.J., Gutiérrez, Keator, D. Rizvi, B., Banerjee, A. ... Brickman, A.M. (2020): Alzheimer-related cerebrovascular disease in Down syndrome. Ann Neurol 2020; 88: 1165-1177. Guardado en PDF.

Conforme llegan a su quinta década, prácticamente todas las personas con síndrome de Down desarrollan suficiente neuropatología amiloide y tau en su cerebro como para ser catalogada como propia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Pero existe una gran variabilidad en la edad a la que aparece la sintomatología clínica de la demencia, así como en los síntomas y en el curso del declive una vez que se manifiesta la enfermedad. Se admite universalmente que la patología cerebrovascular contribuye a los síntomas clínicos de la EA, pero no hay acuerdo en cuanto a su papel en la patogenia. Se sabe que los factores de riesgo vascular (hipertensión, aterosclerosis, diabetes tipo 2) están asociados con un mayor riesgo de EA a lo largo de la vida, demostrada por la clínica y los biomarcadores. Pero las personas con SD no muestran esos factores de riesgo, por lo que interesa conocer en qué grado su curso y su demencia se acompañan de la patología cerebrovascular analizada mediante imágenes de resonancia magnética en la forma de: a) hiperintensidades de la sustancia blanca, b) microhemorragias cerebrales, c) infartos y d) agrandamiento de los espacios perivasculares. En el estudio se analizó también la presencia de amiloide mediante PET. En su hipótesis, pese a la baja prevalencia de los tradicionales factores de riesgo vasculares y de la enfermedad arterial en el síndrome de Down, serían frecuentes los marcadores de enfermedad cerebrovascular y aumentarían con la edad, irían asociados al diagnóstico de EA y tendrían un papel clave en la patogenia de esta enfermedad.

El estudio se realizó en 138 individuos con síndrome de Down (edad: 50±7 años), a los que se les practicó MRI, completo examen neurológico, y evaluación clínica del diagnóstico de EA clasificándolos en: cognitivamente estables: 91; trastorno cognitivo ligero: 28; posible demencia EA: 7; demencia comprobada: 12. En muy pocos hubo ligera hipertensión y diabetes tipo 2, mientras que fueron muy marcados todos los signos de enfermedad cerebrovascular, tanto más cuanto mayor era la edad. Lo más notable fue cómo el incremento en estos signos siguió un ascenso continuo a lo largo de las categorías diagnósticas de la EA: [cognitivamente estables] < [trastorno cognitivo ligero] < [posible demencia]  < [demencia confirmada]. No hubo, en cambio, una relación marcada entre los marcadores cerebrovasculares y el grado de amiloidosis. Pero cuanto mayor fue la carga amiloide mayor fue la probabilidad de que aparecieran infartos.

Los autores concluyen que la enfermedad cerebrovascular puede ser un rasgo fundamental de EA en los adultos con síndrome de Down, que marca la progresión clínica de la enfermedad. Y comparan este hecho con lo que ocurre en las personas con EA dominante: ambos grupos (con y sin síndrome de Down) pueden ser considerados con formas altamente penetrantes de EA, incluyen adultos más jóvenes con escaso riesgo vascular, y muestran marcadores MTI de enfermedad cerebrovascular unos 20 años antes de que se espere el comienzo de los síntomas. Los autores consideran que la patología cerebrovascular puede convertirse en un rasgo característico de la EA en el síndrome de Down y no meramente una comorbilidad.

Comentario. No cabe duda que la acusada y temprana presencia de esta patología cerebrovascular en la evolución de la EA en el síndrome de Down, añade un factor complicante más en la patogenia de la enfermedad, que deberá ser tenida en cuenta a la hora de proceder a la búsqueda de medidas terapéuticas. Sin descuidar la línea amiloidea, habrá de tomarse en consideración a estos otros factores que parecen contribuir al desarrollo de la EA, tanto en el síndrome de Down como en otras formas especialmente penetrantes.

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5. Queratocono en el síndrome de Down

Mathan,  J.J., Gokul, A., Simkin, S.K., Meyer J.J., Patel, D.V., McGhee, C.N.J. (2020). Topographic screening reveals keratoconus to be extremely common in Down syndrome. Clin Experiment Ophthalmol. 2020; 1–8. https://doi.org/10.1111/ceo.13852.  Guardado en PDF.

 

El queratocono es un trastorno crónico y progresivo de la córnea que se caracteriza por su adelgazamiento, debilidad biomecánica y protrusión. Parece afectar a 1 por 2.000 individuos (0,05%) en la población general. En la actualidad, el tratamiento por trasplante de córnea ha sido sustituido en muchos casos por un tratamiento temprano mediante cross-linking de colágeno corneal, que retrasa o incluso interrumpe la progresión de la enfermedad.

Los individuos con síndrome Down presentan una mayor predisposición a desarrollar el queratocono; las estadísticas varían entre el 0 y el 71,3%. Esta enorme variación puede deberse a diferencias en los métodos diagnósticos, tamaños de la muestra o razones étnicas. Incluso mediante tomografía corneal se aprecian grandes diferencias (12,39 frente 71,3%); quizá exista una especial dificultad para el diagnóstico debida a las características fisiológicas de la córnea en el síndrome de Down.

El estroma córneo está formado por varios tipos de colágeno, y son bien conocidas las anomalías del colágeno en el síndrome de Down debidas a su genética. Es también frecuente que las personas con síndrome de Down se froten los ojos con particular frecuencia. Todo ello contribuye a explicar la mayor tendencia a desarrollar esta patología ocular.

En Nueva Zelanda parece haber una mayor prevalencia de queratocono en la población general. En este estudio, llevado a cabo en Nueva Zelanda,  se ha realizado un análisis transversal sobre la prevalencia y gravedad del queratocono en una cohorte de atletas neozelandeses, con motivo de los Juegos de Verano de Special Olympics de Nueva Zelanda celebrados en 2017.

El estudio se realizó en 98 atletas con síndrome de Down entre 15 y 53 años (media de edad: 30,0±9,7 años;  varones: 77,6 años). Se realizó el diagnóstico de queratocono  utilizando dos grupos independientes de criterios cuantitativos (C1 y C2) para identificar inicialmente mapas axiales de poder, sospechosos de queratocono. Una vez identificados los mapas como sospechosos, fueron sometidos a un análisis cualitativo por parte de tres expertos.

Utilizando sólo el método topográfico, se identificó el queratocono en 39 (39,8%) atletas siguiendo el criterio 1 de la topografía cuantitativa, y en 63 (64,3%) atletas según el criterio 2. El queratocono fue confirmado mediante revisión cualitativa por parte de tres especialistas en 30 (30,6%) de los C1 y 38 (38,8%) de los C2. La keratometría media fue de 48,4±3,2D en C1 y 48,2±2,9D en C2. La mayoría fueron varones (KCC1: 63,3%, KCC2: 76,3%) y de etnia europea.

La mayoría de los atletas con queratocono mostraron formas ligeras de la patología. Puede deberse a un sesgo en la selección de la cohorte ya que eran individuos con visión adecuada como para competir en la Olimpiada y una mayor capacidad de funcionamiento; o tengan menos tendencia a frotarse los ojos; o puede que el queratocono en el síndrome de Down tenga un carácter menos progresivo. En cualquier caso, el estudio confirma claramente que la frecuencia de queratocono es alta y su prevalencia llega a ser de hasta 700 veces mayor que en la población general.

Comentario. El estudio ciertamente confirma le necesidad de seguir vigilando la presencia del queratocono, a partir de la adolescencia y dentro de las exploraciones periódicas recomendadas en los programas de salud. La posibilidad de frenarlo y corregirlo por métodos no quirúrgicos hace más imperiosa la exploración pautada de esta anomalía.

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6. ¿Reducen los antibióticos la hospitalización de los niños con síndrome de Down aquejados de una infección respiratoria?

Manikam, L., Lakhanpaul, M., Schilder, A.G.M., Littlejohns, P., Cupp, M.A., Alexander, E.C., Hayward, A. (2020). Effect of antibiotics in preventing hospitalizations from respiratory tract infections in children with Down syndrome. Pediatric Pulmonology. 2021;56:171–178. https://doi.org/10.1002/ppul.25100

Los niños con síndrome de Down tienen alto riesgo de padecer frecuentes y a veces graves infecciones del aparato respiratorio debido a las alteraciones anatómicas en dicho aparato, a las complicaciones derivadas de otras comorbilidades (cardiopatías, reflujo gastroesofágico), y a la inmadurez de su sistema inmune. Pese a ello, es notable la carencia de estudios dirigidos a reducir este riesgo. El objetivo del presente trabajo realizado en el Reino Unido fue analizar el efecto que tuvo la prescripción de antibióticos por parte de los médicos de atención primaria, en consulta por infección respiratoria de un niño con síndrome de Down, sobre una posible reducción de hospitalizaciones; se hizo en comparación con un grupo control.

Llevaron a cabo un estudio de cohorte retrospectivo que abarcó a 992 niños y jóvenes con síndrome de Down y 4.874 casos control, tratados todos ellos por su médico general dentro del Sistema Nacional de Salud del Reino Unido, y los hospitales identificados por el sistema CALIBER (Clinical disease research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records), entre 1997 y 2010. Fueron clasificados en subgrupos por edades: bebés (infants) de 0 a 1 año;  toddlers de 1 a 5 años; juniors de 5 a 10 años; adolescentes de 10 a 18 años. Los porcentajes en cada grupo y para cada edad rondaron siempre el 25%.

En los niños con síndrome de Down, la prescripción de antibióticos por parte del médico general tras una consulta por infección respiratoria no redujo de forma significativa el riesgo de hospitalización por infección respiratoria en los siguientes 28 días (riesgo con antibióticos: 1,8%; riesgo sin antibióticos: 2,5%; relación de riesgo: 0,699; 95% CI, 0,471-1,036). El análisis por subgrupos mostró una reducción de riesgo sólo en los bebés (infants) con síndrome de Down, tras ajuste por covariantes. En los controles, no se apreció ninguna reducción de riesgo, ni en el conjunto ni en los subgrupos.

Los autores concluyen que si bien la prescripción de antibióticos ante una infección respiratoria por parte del médico general fue relativamente eficaz en los bebés con síndrome de Down a la hora de reducir el riesgo de hospitalización, no lo fue en el resto de subgrupos de mayor edad. Consideran que debe seguirse en esta línea de análisis para confirmar esta diferencia en función de la edad. Admiten que, además, habrán de analizarse otros criterios o resultados, como puede la duración de la sintomatología.

Comentario. Es bueno que se empiece a plantear la pertinencia de la utilidad del uso de antibióticos en las tan frecuentes infecciones respiratorias de los niños y adolescentes con síndrome de Down. Pero son evidentes las limitaciones de este estudio, además de la señalada por los autores en sus conclusiones, dada la importancia de variables que concurren en este tipo de infecciones y que no son analizadas en este estudio, como son: causa de la infección, comorbilidades, tipo de afectación respiratoria, tipo de antibiótico utilizado, recurrencias de la infección. Es de esperar que surjan otros estudios que aborden estos otros aspectos que sirvan para orientar la terapéutica más adecuada.

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7. Estimación del número de personas con síndrome de Down en Europa

 Gert de Graaf, Frank Buckley, Brian G. Skotko. (2020). Estimation of the number of people with Down syndrome in Europe. European Journal of Human Genetics https://doi.org/10.1038/s41431-020-00748-y

Son los resultados de un estudio epidemiológico sobre la población de personas con síndrome de Down en Europa en los años 2.011-2.015. Estiman que el nacimiento por año en Europa fue de 8.031 y que debería haber sido de 17.331, de no haber habido abortos voluntarios. La media de reducción de nacimientos por causa del aborto voluntario fue como media para Europa de 54%. Hubo marcadas diferencias entre países. El país que lidera la reducción es España con un 83%: estiman que la prevalencia de nacimientos vivos en ese período debería haber sido de 33 por 10.000 nacimientos vivos de no haber habido interrupciones voluntarias, pero fue de 5,2 por 10.000. Esto ocurrió antes de ponerse en marcha el llamado Test prenatal no invasivo. Se estima que el número de personas con síndrome de Down en Europa en 2015 fue de 417.000; sin interrupción selectiva del embarazo hubiese sido de de 572.000 (una reducción del 27%). El número de personas con síndrome de Down en España (2015) fue de 32.323; la reducción en la prevalencia de población por 10.000 habitantes, debido a la interrupción voluntaria, fue del 34%.

Comentario. Las cifras hablan por sí solas, teniendo en cuenta que los datos corresponden a un periodo en el que todavía no se aplicaba el llamado test prenatal no invasivo por ADN fetal en sangre materna.

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8. La utilización de la fMRI para evaluar la actividad cerebral en las personas con síndrome de Down: una revisión sistemática

Carbó-Carreté, M., Cañete-Massé, C., Peró-Cebollero, M., Guàrdia-Olmos, J. (2020) Using fMRI to assess brain activity in people with Down syndrome: A systematic

review. Front. Hum. Neurosci. 14:147. doi: 10.3389/fnhum.2020.00147. Guardado en PDF.

Son todavía escasos los estudios que abordan la actividad cognitiva de las personas con síndrome de Down mediante la utilización de técnicas no invasivas del cerebro capaces de detectar las señales cerebrales. El presente trabajo trata de situar el estado de la cuestión en lo que se refiere a la técnica de resonancia magnética funcional (fMRI) en las personas con síndrome de Down. Para ello ha realizado una búsqueda y revisión sistemática basada en las recomendaciones PRISMA; sólo se han publicado nueve estudios. Su análisis permite afirmar que la fMRI es una opción muy apropiada para estudiar la función cerebral en esta población. De los nueve artículos, cinco utilizaron diseños de tareas y cuatro utilizaron paradigmas de situación de reposo. Consideran que es preferible utilizar el paradigma de estado de reposo. Ven la necesidad de invertir tiempo y esfuerzo en estudiar el modo en que las señales cerebrales sirvan de biomarcadores de las actividades cognitivas. A su vez, será necesario indagar la posibilidad de clasificar y discriminar funciones entre grupos diferenciales dentro de la propia población con síndrome de Down. Y ha de esforzarse en mejorar las técnicas para reducir la problemática del movimiento que entorpece el registro de datos y su interpretación.

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9. Red neuronal basal (resting-state default mode network: RMN) en el cerebro del síndrome de Down

Figueroa-Jiménez, M.D., Cañete-Massé, C., Carbó-Carreté. M., Zarabozo-Hurtado, D., Peró-Cebollero, M., Salazar-Estrada, J.G., Guàrdia-Olmos, J. (2020). Resting-state default mode network connectivity in young individuals with Down syndrome. Brain Behav. 2020;00:e01905. https://doi.org/10.1002/brb3.1905. Guardado en PDF.

 

La utilización de la variada tecnología ligada a la obtención de imágenes del cerebro, tanto en reposo como durante la utilización de tareas o en respuesta a estímulos concretos, ha alcanzado un extraordinario desarrollo. La utilización de sus principales técnicas como son la electroencefalografía (EEG), la electromagnetografía (EMG), la resonancia magnética (MRI), la tomografía por emisión de positrones (PET), las imágenes por tensor de difusión (STI) y la resonancia magnética funcional (fMRI) nos están ofreciendo creciente información sobre la disposición de los instrumentos estructurales y sobre los aspectos funcionales. Tratan, en último término, de definir y explicar el ensamblaje de las redes de conectividad funcional en el cerebro, tanto en la población ordinaria en situación sana o afectada por diversas patologías cerebrales, como en la población que muestra discapacidad intelectual.

Ciertamente, con el paso de los años, la utilización de las técnicas más avanzadas están siendo aplicadas cada vez más frecuentemente en la población con discapacidad intelectual. Pero las dificultades intrínsecas de su técnica de aplicación restringen todavía mucho su uso. El decidido deseo de profundizar en el análisis de la conectividad y funcionamiento de las redes neurales estimula a algunos grupos investigadores a perfeccionar y afinar la metodología, al servicio de una población cuyo estudio es tan necesario.

En la población general, los registros de fMRI obtenidos a partir de los datos de MRI, que pretenden evaluar la actividad y el funcionamiento del cerebro, se han extendido de forma espectacular. Paulatinamente van apareciendo estudios de fMRI en la población con discapacidad intelectual, y concretamente con síndrome de Down. La conectividad funcional medida por resonancia magnética (fcMRI) se desarrolló a partir de la observación de que las regiones cerebrales que están relacionadas funcionalmente muestran fluctuaciones u oscilaciones de las señales que dependen del nivel de oxígeno sanguíneo (blood oxygen level dependent: BOLD) de una forma sincronizada entre sí; es decir, las oscilaciones están en fase. Basándose en esta sincronización y mediante análisis de correlación de las señales de resonancia entre las regiones del cerebro, se pudo identificar en los estudios fcMRI la arquitectura o anatomía de redes funcionales que agrupa numerosas redes distribuidas por el cerebro, relacionadas con dominios concretos funcionales (Yeo et al., 2011).

Recientemente se han desarrollado técnicas de análisis de las imágenes de resonancia magnética funcional basadas en lo que se denomina “conectividad funcional”, que permiten obtener información en situación de reposo cerebral, en ausencia de estímulo o de realización de una tarea cognitiva (p. ej., lenguaje, memoria, actividad motora, etc.). En el síndrome de Down se está aplicando esta técnica con mayor asiduidad, cuyos resultados pretendemos ofrecer en este artículo.

La red neuronal en estado de reposo que ha sido más frecuentemente investigada por este método es una red asociada al procesamiento de estímulos internos en situación de reposo, que muestra la peculiaridad de que aparece o se mantiene activa precisamente en situaciones basales de reposo y, en cambio, se desactiva en tareas que requieren la atención del sujeto. Por eso ha sido denominada brain's default node netwok (DMN) (Raichle et al., 2001), que podría traducirse como red activa en situación basal o red neuronal basal (Pujol, comunicación personal). Su actividad no depende del nivel intelectual de la persona, no tiene que aplicar conocimiento o acción, simplemente mantenerse quieta (a veces incluso con los ojos cerrados). Pero permite el análisis de la actividad cognitiva del individuo en reposo.

La DMN está configurada en el cerebro por cinco redes caracterizadas por la corteza prefrontal medial, estructuras inferiores del lóbulo temporal medial, la corteza cingulada posterior, el precúneo y la circunvolución angular. En la población sana muestra elevados niveles de conectividad funcional y estructural y altos niveles de actividad metabólica en reposo. La importancia de detectar la DMN, por tanto, deriva de su clara presencia y actividad en reposo, en la población normal; declina en cambio en situaciones como son las de la demencia tipo Alzheimer. A la hora de analizar los datos, los investigadores distinguen lo que denominan conectividad funcional en situación de reposo intra-red o dentro de una determinada red, y la conectividad inter-red o entre las diversas redes. A diferencia de estudios previos en los que se ha comparado la actividad DMN en adultos con síndrome de Down ya mayores con la de adultos sin síndrome de Down, el presente estudio estima la red de conectividad funcional basada en la DMN en estado de reposo de jóvenes con síndrome de Down y la compara con la de un grupo de jóvenes que no lo tienen.

La muestra final en la que se analizó la fMRN estuvo compuesta por 22 personas con síndrome de Down, con una media de edad de 25,6±5,1 años; el 22,7% eran mujeres. El 4,5% tenía discapacidad intelectual límite, el 36,4% ligera, el 40,9% moderada, y el 18,2% profunda. El grupo control estaba emparejado y formado por22 individuos, con una media de edad cronológica de 24,68±4,90 años; 22,7 eran mujeres.

Se utilizó el atlas "Automated Anatomical Labeling (AAL)" para definir las llamadas regiones de interés (ROI). Para el presente estudio se seleccionaron solamente las regiones implicadas en la red DMN. Fueron divididas en subredes anterior, ventral y posterior. La subred DMN anterior incluía la corteza cingulada anterior, la circunvolución paracingulada, la corteza insular y los polos frontales y temporales. La subred ventral incluía la corteza precúnea y cingulada medial, el hipocampo y el giro hipocampal. La posterior incluía la circunvolución parietal lateral y el temporal medial. Se añadió la subred sensomotora constituida por el lóbulo frontal, las áreas precentral, mediofrontal y supramotora, y las áreas postcentral, supramarginal y paracentral.

La figura 1 muestra una representación de la red de conectividad funcional en seis de los 22 individuos con síndrome de Down. A simple vista se aprecia en las redes una gran variedad y una cierta continuidad en la intensidad de la conectividad en la DMN global: alta (1G, 2G), media (3G y 4G) y baja (5G y 6G).

Figura 1. Gráficas representativas de conectividad alta (1G y 2G), media (3G y 4G) y Baja (5G y 6G). En rojo: DMN posterior; amarillo: DMN anterior; azul: sensoriomotor; morado: visual.

En su conjunto, los resultados muestran una enorme variabilidad en la densidad de conectividad mostrada por cada participante con síndrome de Down, y un resultado medio en que se aprecia una mayor conectividad intra-red en las redes moto-sensorial y visual. De hecho, ambas redes presentan mayores valores en la intensidad de la conexión, mientras que las redes DMNa y DMNv muestran intensidad más baja que el resto. Para el grupo control, la conectividad es similar a la descrita en el grupo con síndrome de Down, pero con valores más bajos en la intensidad de conexión entre los ROIs.

La DMN de las personas con síndrome de Down se caracteriza por una mayor conectividad en la red DMNv relacionada con el procesamiento visoespecial y la codificación de la información a través de las vías visual y auditiva, en contraposición con la DMNa encargada del procesamiento emocional, control del ánimo y reconocimiento de información.

Se puede concluir que en los jóvenes con síndrome de Down se aprecia una enorme variabilidad interindividual en la expresión de la DMN. Además, existe una menor conectividad funcional y menor fuerza dentro del DMN entre la corteza prefrontal medial, es decir el DMNa, y la corteza cingulada posterior conocida también como DMNv.

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10. Red neuronal basal y calidad de vida en las personas con síndrome de Down

Carbó-Carreté, M., Cañete-Massé, C., Figueroa-Jiménez, M.D., Peró-Cebollero, M., Guàrdia-Olmos, J. (2020). Relationship between Quality of Life and the complexity of default mode network in resting state functional magnetic resonance image in Down syndrome. Int. J. Environ. Res. Public Health 2020, 17, 7127; doi:10.3390/ijerph17197127. Guardado en PDF.

El estudio de la red neural basal (default mode network: DMN) es capaz de reconocer patrones de conectividad entre las distintas áreas cerebrales implicadas en esta red. Tales patrones parecen guardar cierta relación con los diversos estados cognitivos. En el presente estudio se trata de explorar entre estos patrones de conectividad funcional de la DMN y los niveles de calidad de vida de las personas con síndrome de Down. Lo hacen en los 22 sujetos seleccionados en el estudio anterior. Concluyen lo siguiente: Las personas con síndrome de Down mostraron patrones diferentes de complejidad y estabilidad en las redes de conectividad, al compararlos con los observados en una población control: las redes son más complejas y menos estables, y es mucho mayor la variabilidad interindividual. Consideran que los patrones de la red de conectividad pueden ser utilizados para predecir los valores de las dimensiones de calidad de vida, a excepción de la dimensión relacionada con los derechos. Puede decirse que cuanto mayor es la estabilidad de la red, mayores son los niveles de los valores de las dimensiones de la calidad de vida.

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11. Conectividad funcional de la red neural basal (default mode network) en jóvenes adultos con síndrome de Down

Koenig, K.A., Bekris, L.M., Ruedrich, S., Weber, G.E., Khrestian, M., Oh, S-H., Kim, S., Wang, Z.I., Leverenz, J.B. (2020). High-resolution functional connectivity of the default mode network in young adults with Down syndrome. Brain Imaging and Behavior, https://doi.org/10.1007/s11682-020-00399-z. Guardado en PDF.

El estudio examinó la conectividad funcional de alta resolución de la red neural basal (default mode network: DMN) en 11 adultos jóvenes con síndrome de Down sin síntomas de demencia (media de edad: 29,4 años, entre 26 y 35) y en 11 controles neurotípicos emparejados por edad (media de edad: 29,8 años, entre 24 y 36) y sexo. Se centró en la conectividad intra-red de la DMN, medida a partir de las áreas anterior y posterior de la corteza cingulada. El 68% de las conexiones al área cingulada posterior y el 26% al área cingulada anterior mostraron menor robustez en el grupo con síndrome de Down. Al mismo tiempo ese grupo una mayor fuerza en la conectividad desde el cingulado anterior a las circunvoluciones frontales anteriores bilaterales y al putamen derecho. Además, en un análisis exploratorio, la conectividad en el grupo con síndrome de Down mostró ciertas relaciones de algunas regiones con algunos marcadores inflamatorios y t-tau. Los autores consideran que algunos de estos cambios son similares a los que se observan en estados preclínicos de la enfermedad de Alzheimer.

[1] En relación con el impacto de COVID-19 en el síndrome de Down, en concreto, ver los resultados del estudio internacional de la Trisomy 21 Research Society en: https://www.sindromedownvidaadulta.org/no-36-octubre-2020/articulos-no-36-octubre-2020/encuesta-internacional-sobre-covid-19-y-sindrome-de-down-resultados/.

[2] Es pertinente el reciente artículo: Manikam L et al. Effect of antibiotics in preventing hospitalizations from respiratory tract infections in children with Down syndrome. Pediatr Pulmonol. 2020 Sep 30. doi: 10.1002/ppul.25100. Ver su resumen y comentario en la sección siguiente (nº. 5).

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