Todos los artículos aquí resumidos están disponibles en su versión original inglesa en PDF. Puede solicitarla a Esta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo..

1. Investigar en las personas con síndrome de Down (traducción del artículo completo).

Conducting clinical trials in persons with Down syndrome: summary from the NIH INCLUDE Down syndrome clinical trials readiness working group.

Nicole T. Baumer, Mara L. Becker, George T. Capone, Kathleen Egan, Juan Fortea, Benjamin L. Handen, Elizabeth Head, James E. Hendrix, Ruth Y. Litovsky, Andre Strydom, Ignacio E. Tapia, Michael S. Rafii. Journal of Neurodevelopmental Disorders (2022) 14:22 https://doi.org/10.1186/s11689-022-09435-z

Una aclaración previa. En el título original de este artículo aparece el término “clinical trials” que suele traducirse como “ensayos clínicos”, y lo relacionamos con estudios en los que se valora la eficacia y características de intervenciones, o de productos farmacológicos, naturales o sintéticos, en una determinada población. No es este el caso. El término “clinical trial” utilizado en este artículo se refiere a todo estudio realizado en individuos con síndrome de Down, dirigido a conocer: a) su funcionamiento en el más amplio sentido ―conducta, salud física y mental, cognición―, en un determinado momento o circunstancia, o a lo largo de una determinado intervalo de tiempo más o menos prolongado; b) su respuesta a una determinada intervención, sea médica, conductual o educativa.

Por otra parte, el término “clinical” suele ser relacionado con lo “médico” o “sanitario”. Tampoco es el caso. En la literatura norteamericana se refiere al mundo relacionado con las personas (intervenciones, análisis, estudios en cualquiera de las disciplinas), frente a lo “preclinical” que se refiere a los estudios realizados en animales, células, etc.

Por su excepcional interés, ofrecemos la traducción completa del artículo.

Introducción

En 2018, el Congreso de los Estados Unidos aprobó un programa de acción (programa NIH INCLUDE) dirigido a mejorar la salud y calidad de vida de las personas con síndrome de Down, a través de un notable incremento en el presupuesto de los National Institutes of Health, comprometido oficialmente para este fin. Esto ha permitido incrementar notablemente la investigación en este campo, desde las ciencias básicas hasta las intervenciones clínicas en todos sus contextos: biología, medicina, educación, psicología, etc. Y ha facilitado la incorporación de jóvenes interesados en el avance del conocimiento sobre las realidades vividas por las personas con síndrome de Down.

El proyecto NIH INCLUDE patrocinó un taller titulado “Planificar una Cohorte Virtual Síndrome de Down a lo largo de la vida”. Durante el periodo de preparación de 3 meses, diferentes grupos interactuaron mediante teleconferencias y e-mail para organizar una reunión virtual que tuvo lugar en los días 23 y 24 de septiembre de 2019, en la que los distintos grupos presentaron sus hallazgos y participaron en el análisis y refinamiento del trabajo inicial. Los participantes eran especialistas clínicos, investigadores, bioestadísticos, informáticos, defensores (padres y personas con síndrome de Down). En esa reunión el grupo de trabajo elaboró una visión panorámica sobre cómo establecer las mejores prácticas para organizar y dirigir los estudios clínicos en la población con síndrome de Down. En el presente artículo se presenta esta visión del grupo de trabajo, mostrando los actuales problemas y oportunidades, así como las recomendaciones oportunas para llevar a cabo dichos estudios.

Estado actual de los ensayos clínicos en la población síndrome de Down

Los actuales estudios abordan un número amplio de problemas de salud: enfermedad de Alzheimer, enfermedad cardíaca, trastornos metabólicos y obesidad, trastornos autoinmunes, apneas del sueño, leucemias, problemas de conducta y de salud mental. Pero la investigación también se ha concentrado en el desarrollo y la cognición, con el objetivo de maximizar los resultados funcionales y mejorar la calidad de vida.

Se han hecho grandes avances en la observación de la conducta, que ha permitido caracterizar su desarrollo y la cognición [1, 2], así como en el desarrollo de nuevos instrumentos para detectar el declive cognitivo relacionado con la enfermedad de Alzheimer en la adultez tardía [3, 4]. Los grupos de trabajo que prepararon la reunión han evaluado también las posibles mediciones de los resultados que podrían ser utilizadas en los ensayos clínicos, en las áreas de la cognición y de la conducta [5]. Pero, a pesar de estos avances, los participantes en la reunión admiten que la investigación de los ensayos clínicos hasta la fecha, dirigida específicamente hacia la cognición, ha sido lenta en su progreso y plantea retos muy particulares [6,7]. Son varios los problemas que dificultan el éxito de los ensayos clínicos en el síndrome de Down y otras discapacidades intelectuales. Por ejemplo, las barreras que experimentan los individuos con síndrome de Down y sus familias, las barreras de tipo ético o logístico con que se enfrentan los investigadores, y los problemas inherentes al diseño e interpretación del ensayo clínico.

Problemas y barreras para efectuar ensayos clínicos

El número de familias e individuos con síndrome de Down que participan en la investigación y en los ensayos clínicos no es suficiente para obtener resultados que sean válidos y fiables. Los NIH han creado un registro SD, y aunque los miembros han aumentado, se necesita todavía un mayor esfuerzo para conseguir un mayor número de participantes.

Barreras con las que se enfrentan las familias

La barrera más grande en la mayoría de los casos es la confianza y/o la falta de seguridad en los beneficios de la investigación. Y esto se debe a la escasa conciencia e interés, y por tanto implicación en la investigación por parte de la comunidad, especialmente en poblaciones distintas en raza y etnia. Quienes han de afrontar situaciones desventajosas, sea por discapacidad, estado socioeconómico y antecedentes ligadas a minorías, afirman lo difícil que les resulta tomar parte en las actividades de investigación, y señalan que sus opiniones y experiencias son con frecuencia menos oídas y atendidas [8].

Otro problema para las familias es la carga logística que supone el participar en un ensayo clínico: los horarios, la dinámica de la familia, el compromiso de tiempo, la distancia de desplazamientos, los gastos, la frecuencia de las visitas [9]. Esto se agrava en los pacientes ya mayores, con padres y cuidadores también mayores, o para individuos que no viven con sus familias y han de acudir por su propia iniciativa [9, 10]. Si se trata de pruebas farmacológicas, aunque muchos padres las aceptan, están preocupados por su seguridad y consecuencias a largo plazo. La participación puede depender también del objeto de la intervención: si es de tipo médico o de tipo educativo/cognitivo (comunicación, conducta). Las dificultades pueden proceder del mismo individuo con síndrome de Down: limitaciones motoras, impulsividad, espacios temporales cortos de atención.

Barreras éticas y logísticas a las que se enfrentan los investigadores

La investigación clínica en el síndrome de Down se ha visto largamente impactada por los problemas relacionados con el reclutamiento de las personas, el retenerlas en el estudio, el consentimiento/asentimiento, y con la logística, seguridad y eficacia [6, 7]. Dado el contexto histórico de abusos en este terreno, hay temas que atañen a las implicaciones éticas y legales en todo estudio que afecte a los individuos con discapacidad intelectual [11, 12]. Por ejemplo, algunos investigadores pueden mostrarse reacios a incluir personas con discapacidad, por motivos diversos: puede asumir por principio incapacidad; o preocuparles la capacidad para entender riesgos y beneficios que les anime a consentir/asentir su participación; o considerar que son vulnerables y necesitan protección frente a los posibles peligros de la investigación. Y si bien los investigadores sobre el síndrome de Down suelen estar entrenados y experimentados, y se sienten tranquilos ante estos problemas, otros menos familiarizados con el síndrome pero muy expertos en determinados temas de mucho interés para el síndrome de Down, pueden no estarlo.

La selección de los participantes puede ser también problemática: quienes tengan graves alteraciones y no sean capaces de cumplir con las exigencias del estudio quedarán fuera, y sólo se contará con los menos afectados; con lo que el análisis de una determinada realidad puede quedar incompleto o sesgado.

Barreras específicas en los estudios clínicos que atañen a la cognición

Existen barreras específicas en los estudios clínicos que atañen a la cognición, el neurodesarrollo y la neurodegeneración. Es el caso de la heterogeneidad dentro de esta población, la variabilidad interindividual, la falta de señales o indicadores estándar que aseguren la eficacia, los efectos placebo, el tener que depender de cuestionarios que requieren la intervención del mismo informante en momentos muy distantes, y la complejidad en la interpretación de los hallazgos. Por otra parte, la actual investigación se suele realizar en personas cuya discapacidad intelectual es ligera o moderada, por lo que los hallazgos no se puedan generalizar a individuos más afectados.

Los estudios clínicos en el síndrome de Down se han visto con problemas similares a los de otras formas de discapacidad intelectual. Por ejemplo, en el X-Frágil, a pesar de todo el éxito conseguido para comprender su genética y las causas mecanísticas de los trastornos cognitivos y de los resultados positivos obtenidos en los modelos animales, los estudios humanos sobre tratamientos farmacológicos dirigidos a dianas específicas para mejorar la cognición no han conseguido especiales resultados, y algunas compañías farmacéuticas han abandonado la búsqueda de nuevas moléculas [*1] [13]. Y con todo, hay muchos elementos complejos a la hora de interpretar los resultados obtenidos. Puede que los estudios van demasiado rápido al concluir que los resultados negativos en un ensayo prueban que el tratamiento es ineficaz en cualquier condición, o que no son válidos los mecanismos fisiopatológicos propuestos [14]. Por ejemplo, algunos tratamientos pueden ser eficaces en ciertos subgrupos de la población, o en un momento diferente del desarrollo, o bajo distintas condiciones.

No disponiendo de posibles biomarcadores de la respuesta a un tratamiento, los estudios en humanos necesitan apoyarse en los resultados sobre la conducta; pero ésta refleja efectos combinados de muchos factores diferentes, como son el aprendizaje y el ambiente. Además, las mediciones de los resultados conductuales pueden no ser lo suficientemente sensibles a los efectos del tratamiento, o las que mejor se ajusten a la población estudiada, o lo que es más importante, a las familias y a las personas con síndrome de Down. Las evaluaciones estandarizadas basadas en la conducta tienen efectos suelo y techo, y las baterías de pruebas de medición directa pueden sobre- o infravalorar las habilidades del participante porque no están adaptadas a su perfil específico. Confiar en los cuestionarios basados en las respuestas de los participantes resulta también especialmente sensible a los efectos placebo en las discapacidades del neurodesarrollo [15].

En el síndrome de Down se aprecia una gran variabilidad entre las personas en lo que se refiere a la cognición, la conducta, el lenguaje y las habilidades adaptativas; además, las habilidades en cada uno de esos dominios evolucionan a lo largo de la vida, en la que las influencias ambientales juegan un papel en modos y maneras que todavía no están bien caracterizados ni entendidos. Por último, no sabemos de qué modo las situaciones médicas y de salud mental que aparecen en momentos diferentes a lo largo de la vida influyen sobre el neurodesarrollo y sus consecuencias.

Un abordaje longitudinal a lo largo de la vida ayudaría a responder a cuestiones clínicas importantes que tienen que ver con aspectos del neurodesarrollo y de la neurodegeneración en el síndrome de Down. Pero esto presenta muchas dificultades ya que el desarrollo del cerebro, su organización y maduración, y su funcionamiento evolucionan con el tiempo, y pueden existir ventanas críticas en las que haya respuestas a un tratamiento que muestren los efectos deseados.

Debemos también considerar que la eficacia de tratamientos farmacológicos dirigidos a aspectos concretos de la cognición o del aprendizaje habrá de ser debidamente comparada con la de los paradigmas propios de una terapia/enseñanza estructurada y debidamente demostrada, estudiando su impacto a lo largo de periodos prolongados de tiempo, para poder evaluar adecuadamente la eficacia de un fármaco que tenga el potencial de mejorar el proceso de aprendizaje.

Objetivos del grupo de trabajo que analizó la correcta preparación y disponibilidad de los estudios clínicos

Este grupo de trabajo propuso cuestiones clave y trabajó en el desarrollo de respuestas que pudieran servir, como hoja de ruta, en los esfuerzos por seguir avanzando en la investigación sobre el síndrome de Down y en el aumento del número de participantes en los futuros estudios clínicos. Las cuestiones se centraron en (1) identificar sistemas que faciliten el reclutamiento y permanencia de los participantes en la investigación, incluidos los grupos con baja representación; (2) preparación de cohortes para los estudios clínicos, con especial consideración por los estudios que se prolongan a lo largo de la vida;  y (3) elaborar y asegurar la existencia y continuidad de una colectividad de investigadores con experiencia en el estudio sobre el síndrome de Down. Al explorar estas cuestiones, surgieron varios temas y promovieron el desarrollo de las siguientes recomendaciones o cuestiones clave:

1. Reclutamiento y permanencia: ¿qué enfoques pueden facilitar el reclutamiento y la permanencia de las familias o los participantes para construir una cohorte de síndrome de Down, y comprender la historia natural, incluida la de grupos poco representativos?
2. Desarrollo de una cohorte a lo largo de la vida: ¿cómo podemos asegurar la preparación de cohortes en las que sus componentes permanezcan a lo largo de la vida con vistas a futuros estudios clínicos?
3. Elaborar y asegurar la existencia y continuidad de investigadores con experiencia en los estudios clínicos sobre el síndrome de Down.

Reclutamiento y permanencia: estrategias para promover la implicación y la inclusión

Comprometer a las personas con síndrome de Down, sus familias/cuidadores, y organizaciones comunitarias de apoyo

En la investigación en que se encuentran implicadas personas con discapacidad, se ha reconocido cada vez más la importancia de incorporar en los equipos a miembros pertenecientes a los grupos sobre los que se estudia [7, 15]. Este cambio de “investigar sobre” a “investigar con” ha hecho que los investigadores comprendan los tipos de resultados que la comunidad percibe como útiles, y pueden contribuir con valiosa información referente al diseño e implementación del estudio [16]. El Grupo de Trabajo destacó que el implicar a las personas con síndrome de Down y a sus familias en todas las fases de la investigación y fomentar y mantener las colaboraciones en el estudio, son realidades necesarias para promover la complicidad y hacer avanzar la investigación clínica, al tiempo que ayudan a ampliar la comprensión de las necesidades y las prioridades.

Las encuestas, la formación de grupos especializados, las consultas y retroalimentación asesora por parte de las familias y los participantes son de gran utilidad para desarrollar las cuestiones a estudiar y para diseñar los estudios clínicos. Ayudan a asegurar la comprensión y viabilidad de las evaluaciones del estudio, las mediciones de los resultados, los materiales de información y consentimiento, y ayudarán a que los investigadores acierten a hacer que los participantes comprendan la importancia del estudio y cómo a estos les gustaría que les llegara la información. Puede que algunos familiares tengan experiencia profesional en la línea de los objetivos clínicos y científicos. En definitiva, los investigadores han de conseguir el crear un ambiente conjunto de abordaje y participación de la comunidad, en colaboración, incorporando la experiencia de los propios interesados, sus valores e intereses, en todas las fases del proceso investigador [17].

La incorporación de la comunidad y sus medios de expansión incrementan las posibilidades de educación. Los medios sociales, las redes, los boletines de las organizaciones de apoyo servirán para difundir los estudios. Las grandes organizaciones nacionales e internacionales, los grupos religiosos y comunitarios, el gobierno y las instituciones de apoyo han de sumarse en estos esfuerzos. Nótese que la experiencia del individuo y su familia en uno de los estudios no sólo asegura su permanencia en ese estudio sino en los futuros. El compartir la información y la responsabilidad refuerza la capacidad para difundir materiales e información sobre los estudios que se están llevando a cabo, y animar a sumar incorporaciones para futuras oportunidades de estudio.

Colaboración entre investigadores, profesionales clínicos, grupos interesados y organizaciones de apoyo

Además de la intensa implicación de la comunidad, el éxito en el reclutamiento va a depender de la colaboración entre los investigadores y los profesionales clínicos, los grupos interesados y las instituciones de apoyo. Es preciso que la investigación sea considerada como una extensión de la atención clínica en la que ambas actividades existan de manera sinérgica; para ello ha de promoverse una fuerte relación con los programas clínicos de referencia y colaboración con los profesionales clínicos que ya han establecido previamente una relación con los posibles participantes en los estudios. Ha de seguir formalizándose una fuerte red entre los centros de atención clínica a las personas con síndrome de Down, y que los investigadores colaboren con los clínicos en el reclutamiento y dirección del estudio y en la recogida de datos de la muestra clínica. Los investigadores han de incorporar a los clínicos como compañeros y respetar su papel colaborador (p. ej., a la hora de dar a conocer el trabajo y su publicación).

Se necesita el consorcio entre los investigadores académicos y la industria si han de hacerse ensayos clínicos sobre productos potenciales a gran escala, aleatorizados y controlados con placebo. También es conveniente la colaboración con investigadores que estudian otras áreas de las discapacidades del desarrollo, con el fin de ampliar la perspectiva de los resultados y objetivos. En definitiva, se hace preciso que los investigadores refuercen la colaboración continuada con los profesionales clínicos y sus organizaciones.

Implicación de los grupos poco representados

Constituye un reto especial la incorporación de los grupos minoritario que suelen estar escasamente representados en la investigación. Habrán de desarrollarse estrategias que superen las barreras culturales y lingüísticas: adaptar la información, traducir los documentos escritos, disponer de intérpretes en las comunicaciones orales, capacitar el reclutamiento. Será preciso identificar estrategias para conseguir información sobre las edades, etnias y razas de las personas con síndrome de Down en las áreas donde el estudio tenga lugar, en conexión estrecha con la comunidad para promover la incorporación a los estudios. Y eso significa también saber incorporar en el equipo del estudio a personas de esos grupos minoritarios.

Ofrecer información que sea accesible

A la hora de realizar investigación en las personas con síndrome de Down es esencial contar con un cuidadoso y completo proceso de comunicación. La información ha de ser accesible y ofrecida en repetidas oportunidades para comunicarla. Hay nuevos métodos y maneras de abordar el tema del consentimiento informado, mediante imágenes y plataformas electrónicas que facilitan la comprensión y animarán a las propias personas con síndrome de Down a colaborar con los requerimientos sociales.

No menos importante es la difusión de los hallazgos y resultados, incluida la información sobre la seguridad. Hay nuevas y creativas maneras de agradecer la participación y compartir y distribuir los resultados de los estudios, en formatos que sean accesibles e inteligibles para audiencias no especializadas: comunicados, infografía como la recientemente utilizada por la T21RS para informar sobre los resultados de sus estudios internacionales sobre COVID-19 en las personas con síndrome de Down. Será bueno que también los pacientes dispongan de una plataforma para explicar su experiencia compartida junto con los investigadores.

Reducir la sobrecarga del estudio clínico

La carga para el participante y su familia, propia de todo estudio, puede ser reducida mediante la telemedicina y la visita domiciliaria, o coordinando las sesiones de investigación con las visitas programadas a la clínica, o en la noche o en fines de semana, con el fin de no interferir la escolarización, el trabajo y otras citas y compromisos de los participantes. El presupuesto ha de reflejar los costes adicionales del profesional que trabaje fuera de horas, así como el de los participantes y sus cuidadores (desplazamientos, horas extra, gastos inherentes). Se analizarán las posibilidades de viajes en grupo, de visitas telemáticas, de tomas de datos en el propio domicilio para reducir inconvenientes de los participantes y costes generales.

La recogida de datos en áreas de alto interés (p. ej., sueño, conducta, cognición, salud mental) requiere mucho trabajo y tiempo. Por eso es desear el desarrollo de instrumentos de evaluación basados en el manejo de webs y utilización del ratón, que puedan sustituir a las visitas personales. Ya hay antecedentes en algunos ensayos sobre la prevención del Alzheimer. Será preciso validar estos instrumentos y comparar sus resultados con los obtenidos en las evaluaciones por métodos ya bien reconocidos.

Consideraciones legales y éticas

Es preciso respetar la autonomía y la autodeterminación en equilibrio armónico con las responsabilidad de proteger a personas vulnerables frente a los posibles riesgos de participar en estudios de investigación; por eso, el proceso de consentimiento informado exige una cuidadosa planificación.

Dada la discapacidad intelectual propia del síndrome de Down así como sus posibles condiciones de carácter emocional y conductual capaces de influir sobre sus decisiones, será preciso aconsejar a los individuos en su toma de decisiones sobre su participación en un estudio. En muchos casos y dependiendo del marco legal, ha de implicarse un sustituto o persona cercana con capacidad de tomar decisiones, como representante legalmente autorizado para tomar decisiones sobre la participación. Muchos individuos se sienten tranquilos al recibir el apoyo de una familia o amigos en los que confían para ayudarles a tomar una decisión. Incluso quienes carecen de consentimiento legal puede expresar su opinión, aportando su consejo sobre la participación en el estudio. El asentimiento ―o deseo del posible participante de seguir o no objetar el estudio― es esencial incluso si hay un sustituto con capacidad de decidir.

Ha de considerarse de forma especial el reclutamiento/consentimiento de adultos ancianos con síndrome de Down o que viven en residencias y carecen de representantes legalmente autorizados o de informantes familiares. Además los representantes legales de los adultos pueden cambiar con el tiempo; por ejemplo, de unos padres ya ancianos a un hermano o un cuidador profesional. Cada país tiene sus propias leyes y regulaciones sobre el consentimiento de personas con discapacidad. Todo esto deberá tenerse en cuenta con anticipación para informar el desarrollo del estudio clínico, con especial consideración en estudios que implican a localizaciones diferentes (países distintos) con sus propias leyes.

Desarrollo de cohortes para largos estudios longitudinales

Se necesitan estudios longitudinales para comprender mejor la historia natural del síndrome de Down y sus problemas asociados, para identificar lo que es normal en él, para identificar subgrupos con sus respectivas características, para comprender qué factores aparecidos en la niñez pueden predisponer al riesgo a la resiliencia, y quiénes pueden ser buenos candidatos para recibir intervenciones con carácter preventivo.

Muchos problemas médicos observados en los adultos, como pueden ser la obesidad o las apneas obstructivas del sueño (AOS), comienzan en la niñez, y estos antecedentes pueden desempeñar un papel importante sobre cómo evolucionan o se inician en la edad adulta. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, una de las patologías más frecuentes y problemáticas en los adultos con síndrome de Down, tiene orígenes no sólo genéticos sino también ambientales en etapas tempranas [21]. Algunos datos obtenidos en la población general sugieren una asociación entre la EA y el aumento de exposición a experiencias infantiles difíciles (una vida bajo custodia, malas experiencias con profesores) [22, 23]. Por eso, además de los estudios en adultos ya mayores, se necesitarán estudios longitudinales para conocer posibles factores de riesgo y el impacto potencial de experiencias infantiles [24].

Otro ejemplo que se está investigando en la población general es la asociación en los adultos entre las AOS y la enfermedad de Alzheimer [24]. Dada la alta tasa de AOS en personas de cualquier edad con síndrome de Down, será importante conocer si la AOS en la niñez puede constituir después un mayor riesgo de EA. De modo similar, los estudios en niños con desarrollo ordinario han mostrado que los problemas de sueño persistentes durante la niñez están asociados a problemas de conducta y peor calidad de vida. Un estudio longitudinal en los individuos con síndrome de Down permitirá profundizar en la asociación entre sueño y salud a lo largo de la vida [25]. Hay, además, otras patologías que se inician específicamente en la niñez, como es el caso de la artritis asociada al síndrome de Down, que origina consecuencias físicas a largo plazo. Esta artritis suele ser poco reconocida o diagnosticada, pero su fenotipo es más grave y más difícil de tratar. Puede ocasionar trastornos en el desarrollo motor, toxicidad de la medicación poco predecible, y a la larga importante discapacidad física [26].

Se necesita también seguir trabajando en el desarrollo, evaluación y validación de nuevas mediciones que permitan valorar de forma estándar los resultados obtenidos en las pruebas realizadas a lo largo de la vida. Porque muchas de las mediciones que actualmente se usan en los niños y adultos neurotípicos no se pueden utilizar en los que tienen síndrome de Down. Se necesitan mediciones de la cognición que sean normativas en los individuos con síndrome de Down, apropiadas a su edad, sensibles a cambios bidireccionales (es decir, que puedan detectar tanto el crecimiento en el desarrollo y la adquisición de habilidades como su declive), y puedan ser utilizadas en individuos con un amplio rango de habilidades, incluyendo a quienes tengan una discapacidad intelectual grave [5].

Si bien los estudios longitudinales a lo largo de la vida son todo un reto logístico, pueden crearse y compartirse grandes registros y bases de datos de cohortes bien caracterizadas mediante la estrecha colaboración entre la comunidad síndrome de Down y sus organizaciones de apoyo, los programas de las clínicas de niños y adultos SD y los investigadores. Los Centros Coordinadores de Datos, financiados por los NIH [27], pueden liderar estos esfuerzos sirviendo de plataforma de enlace de los investigadores implicados en una investigación en colaboración. Además, al haber más oportunidades en las investigaciones a lo largo de la vida, se favorece que aparezcan más puntos de contacto y un entendimiento continuado de cara a futuros reclutamientos para los estudios clínicos. La publicación de los resultados de la investigación y el compartir los éxitos en el estudio de un caso ayuda a fortalecer la confianza mutua.

Además, la mayoría de las publicaciones en donde aparecen los resultados de los estudios suelen ser de tipo científico y no llegan a la población que es el objetivo de lo investigado. Por eso se recomienda que se elaboren publicaciones que alcancen a lo que la población lee o visita, sus páginas web. Y lo expliquen en reuniones dirigidas a esa población, en donde comenten sus resultados y sus hallazgos en términos inteligibles.

Es esencial considerar el momento o etapa de las intervenciones. En los más pequeños, ha de suponerse seguirá evolucionando el desarrollo en ausencia de toda intervención; y en los más mayores, puede haber momentos en los que el neurodesarrollo aberrante o la posterior cascada neurodegenerativa hayan avanzado ya hasta el punto de que las consecuencias neurobiológicas se han hecho irreversibles y su funcionamiento ya no puede ser modificado. Además, hay áreas concretas del cerebro afectadas por el síndrome de Down que maduran a velocidades distintas y las manifestaciones de su desarrollo alterado cambian a lo largo de la vida, lo que sugiere que algunas dianas farmacológicas pueden ser más eficaces en etapas temporales diferentes del desarrollo. Por estos motivos, otro abordaje importante puede ser el incluir a personas más jóvenes en los estudios de tratamiento y prevención, además de hacerlo en los adultos de más edad.

Es preciso que haya claridad en la normativa reguladora para admitir fármacos nuevos en el síndrome de Down, porque la progresión habitual del desarrollo de un fármaco tal como es iniciado en los adultos neurotípicos puede ser problemático, al tratarse de niños. No está claro que la demostración de seguridad en la población neurotípica vaya a predecirla en la que tiene síndrome de Down. Además, los individuos con síndrome de Down tienen mayor riesgo de padecer comorbilidades que necesitan ser tratadas crónicamente con fármacos, y sabemos muy poco sobre la biotransformación de fármacos en el síndrome de Down, pese a que se han observado diferencias en la respuesta a fármacos y en la toxicidad [28-30]. Se necesita ampliar los estudios de tipo farmacodinámico y farmacocinético que sean específicos para el síndrome de Down, en la línea de los realizados por Pediatrics Trials Netwok ―investiga actualmente el metabolismo de la guanfacina en el síndrome de Down―, para determinar la cinética de los fármacos y su relación con la respuesta, y para establecer su seguridad y las recomendaciones de dosificación a lo largo de la vida [*2]. Por último, se necesita formación y habilidad para identificar y manejar posible reacciones adversas, especialmente cuando la información ofrecida por el participante sobre efectos secundarios y problemas  puede no ser clara y directa.

Se necesitará realizar esfuerzos de coordinación entre muchas webs para elaborar cohortes grandes e influir sobre las infraestructuras ya existentes, incluidos Alzheimers’s Disease Research Centers (ADRCs), Centers for Excellence in Developmental Disabilities (CEDDs), Intellectual and Developmental Disability Research Centers (IDDRCs) y otros. Se desea que haya una armonización en las baterías de pruebas entre los estudios y entre los grupos de edad para que se puedan comparar los resultados entre los estudios y se puedan agregar los datos. Hay diversas estrategias que ayudan al desarrollo de cohortes, incluido el permanente apoyo de DSConnect y similares instrumentos para construir un registro de participantes interesados, y el permanente trabajo de los Data Coordinating Centers para preparar y mantener listas y coordinación de cohortes ya existentes, y asegurar que el diseño del nuevo estudio investigador se ajusta y es compatible con el de las cohortes ya existentes. Esto supone un trabajo continuo para determinar un mínimo conjunto de datos imprescindibles y de mediciones informativas, y para crear los procedimientos operativos estándar que faciliten la colección sistematizada de los datos biológicos y de los datos conductuales estandarizados y constantes entre los estudios y los lugares en que se realizan.

La formación de una fuente o reserva de investigadores en el síndrome de Down

Coincidiendo con la promoción de la participación en los estudios clínicos por parte de los miembros de la comunidad síndrome de Down, hay una imperiosa necesidad de disponer de lugares de investigación clínica entrenados y financiados para llevar a cabo dichos estudios. El Grupo de Trabajo ofreció varias recomendaciones para impulsar este esfuerzo. Se puede utilizar la infraestructura INCLUDE para atraer investigadores en sus inicios o ya maduros al campo de la investigación sobre el síndrome de Down, aprovechando los mecanismos de formación ya existentes, como son las vías  NIH Career Development and Training (p. ej., becas de formación K23, T32).

Se puede ampliar y cultivar el interés por la investigación sobre síndrome de Down implicando a los profesionales clínicos, los investigadores los jóvenes en formación, incluidos los que no están centrados en absoluto o solo parcialmente en el síndrome de Down o ni siquiera en la discapacidad intelectual, ofreciéndoles formación y tutoría. Para animar a los clínicos a participar, será preciso ofrecerles centros de formación que les doten delos conocimientos necesarios para saber diseñar estudios clínicos, implementar y conseguir financiación, así como oportunidades de recibir una tutoría continuada.

Para animar a otros investigadores a incorporar personas con síndrome de Down u otras formas de discapacidad intelectual y del desarrollo en su investigación, será necesario ofrecer formación sobre cómo interactuar con, e incluir a, personas con estas personas.

Se pueden formalizar oportunidades de formación a partir de la infraestructura de ensayos clínicos NIH, como son Pediatric Trials Network (PTN) y alzheimer’s Clinical Trials Consortium (ACTC). Por ejemplo, ACTC organizó el curso de formación IMPACT AD en 2020. Líderes nacionales en ensayos de Alzheimer’s Disease and Related Dementias (ADRD) imparten conferencias, y los asistentes tienen la oportunidad de trabajar en estrecho contacto con los mejores investigadores del campo en pequeños talleres de grupo.  Se puede animar a otros grupos como el ADRC a reclutar y ayudar a formar investigadores interesados en centrarse en el síndrome de Down. Existe ahora un módulo síndrome de Down desarrollado por el National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) que puede ser implementado en todos los ADRCs. Será importante desarrollar enlaces y redes internacionales de colaboración, con la ayuda de organizaciones tales como la Alzheimer’s Association International Society to Advance Alzheimer’s Research and Treatment (ISTAART) y la T21RS, con el fin de aprovecharse de la experiencia global. Todos Los ADCRs financiados por NIH incluyen ahora una sección de educación en investigación que podría ser coordinada para ofrecer ,ódulos de formación sobre la importancia de la investigación en personas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.

El PTN ofreció también la PTN Down Syndrome 2020 Virtual Meeting para presentar a toda la red y  a los colaboradores interesados los problemas terapéuticos con que se enfrentan los niños con síndrome de Down; las opiniones de los defensores comunitarios, individuos y padres/familiares sobre el implicarse en la actual y futura investigación; las lecciones aprendidas a partir de los actuales intentos para incorporar a pacientes con síndrome de Down en un estudio activo de PTN; y la información a cerca de un protocolo de ensayo clínico en desarrollo, prospectivo y aleatorizado.

Los actuales IDDRCs pueden ser también promovidos a financiar puestos de post-doc y/o PhD en sus laboratorios para captar estudiantes de otros campos hacia el mundo del síndrome de Down. Esto se puede lograr ofreciendo actividades CME y presentando talleres/simposios en los congresos nacionales centrados en el síndrome de Down y la discapacidad intelectual [p. ej., DSMIG-USA, DSMIG-UK, Child Neurology Society (CNS), American Academy of Neurology (AAN), AAIDD-Gatlinburg, y la American Academy of Developmental Medicine and Dentistry (AADMD)], o con miembros no interesados sólo o principalmente en el síndrome de Down o incluso la discapacidad intelectual (p. ej., AMA, APA, AAIC). Será también importante encontrar el modo de financiar la asistencia a estas reuniones de estudiante y jóvenes investigadores.

Discusión/Puntos clave

El avance en la investigación sobre el síndrome de Down va a requerir esfuerzos ambiciosos y sensibles a la colaboración que abarquen a todo lo largo de la vida, e incluyan a investigadores, profesionales clínicos de diversas disciplinas, individuos con síndrome de Down y sus familias, organizaciones de apoyo y la industria. El grupo de trabajo ha identificado muchos retos y oportunidades para que estos retos sean abordados, y ha sugerido vías de aproximación para desarrollar una cierta estructura así como métodos adecuados para realizar con éxito los estudios clínicos en las personas con síndrome de Down.

Específicamente, el grupo destacó la importancia de los puntos siguientes.

1. Comprometer a los interesados (personas con síndrome de Down y familiares) desde la iniciación de cualquier proyecto de investigación.
2. Preparar materiales de reclutamiento que sean éticos, accesibles (apropiados al nivel cultural y cognitivo); asegurar la recogida del asentimiento como parte del proceso de consentimiento si es un representante legal el que da el consentimiento; entregar materiales del estudio; difundir los resultados disponibles en idiomas distintos.
3. Tener en cuenta toda la vida desde el momento del diagnóstico (incluido el diagnóstico prenatal) hasta la muerte: de ese modo se evalúan los antecedentes de la niñez a la hora de considerar la enfermedad del adulto o su declive, o los efectos de las diversas intervenciones.
4. Desarrollar instrumentos adecuados para valorar los resultados conseguidos en la salud, calidad de vida, funcionamiento cognitivo y salud conductual/mental, que puedan ser utilizados después por las diversas instituciones y edades.
5. Desarrollar una estrategia de recursos para conseguir una fuente o reserva de investigadores y profesionales clínicos que colaboren en los progresivos esfuerzos de investigación.

Conclusiones

Según vamos desarrollando una infraestructura más avanzada para trasladar la investigación en un beneficio clínico para las personas con síndrome de Down, será decisivo mantener nuestros esfuerzos descritos por este grupo de trabajo, con el fin de alcanzar los mejores resultados posibles, y asegurar que las importantes oportunidades que ofrece la investigación sean realmente accesibles para todos.

Abreviaturas

NIH INCLUDE: National Institute of Health INvestigation of Co-occurring conditions across the Lifespan to Understand Down syndromE; NDD: Neurodevelopmental disabilities; NDSS: National Down Syndrome Society; GDSF: Global Down Syndrome Foundation; NDSC: National Down Syndrome Congress; T21RS: Trisomy 21 Research Society; DSMIG-USA: Down Syndrome Medical Interest Group-USA; AOS: Apnea obstructiva del sueño; ADRC: Alzheimer’s Disease Research Centers; CEDD: Centers for Excellence in Developmental Disabilities; IDDRC: Intellectual and Developmental Disability Research Centers; PTN: Pediatric Trials Network; ACTC : Alzheimer’s Clinical Trials Consortium; ADRD: Alzheimer’s Disease and Related Dementias; IMPACT-AD: Institute on Methods and Protocols for Advancement of Clinical Trials in ADRD; NACC : National Alzheimer’s Coordinating Center; ISTAART : International Society to Advance Alzheimer’s Research and Treatment; CNS: Child Neurology Society; AAN: American Academy of Neurology; AAIDD: American Association on Intellectual and Developmental Disabilities; AADMD: American Academy of Developmental Medicine and Dentistry; AMA: American Medical Association; APA: American Psychological Association; AAIC: Alzheimer’s Association International Conference.

 

Referencias

1. Channell MM, Mattie LJ, Hamilton DR, Capone GT, Mahone EM, Sherman SL, et al. Capturing cognitive and behavioral variability among individuals with Down syndrome: a latent profile analysis. J Neurodev Disord. 2021. https://doi.org/10. 1186/s11689- 021- 09365-2.
2. Chapman RS, Hesketh LJ. Behavioral phenotype of individuals with Down syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2000;6:84–95.
3. Startin CM, Lowe B, Hamburg S, Hithersay R, Strydom A. Validating the cognitive scale for Down syndrome (CS-DS) to detect longitudinal cognitive decline in adults with Down syndrome. Front Psychiatry. 2019. https://doi. org/10. 3389/fpsyt. 2019. 00158.
4. Aschenbrenner AJ, Baksh RA, Benejam B, et al. Markers of early changes in cognition across cohorts of adults with Down syndrome at risk of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2021. https:/ doi. org/10.1002/dad2. 12184.
5. Esbensen AJ, Hooper SR, Fidler D, et al. Outcome measures for clinical trials in Down syndrome. Am J Intellect Dev Disab. 2017;122:247–81.
6. Heller JH, Spiridigliozzi GA, Crissman BG, Sullivan-Saarela JA, Li JS, Kishnani PS. Clinical trials in children with Down syndrome: issues from a cognitive research perspective. Am J Med Genet C: Semin Med Genet. 2006. https:/ doi. org/10. 1002 ajmg.c. 30103.
7. Lee SE, Duran-Martinez M, Khantsis S, Bianchi DW, Guedj F. Challenges and opportunities for translation of therapies to improve cognition in Down syndrome. Trends Mol Med. 2020. https://doi. org/ 10.1016/j.molmed.2019.10.001.
8. Kramer-Roy D. Using participatory and creative methods to facilitate emancipatory research with people facing multiple disadvantage: a role for health and care professionals. Disabil Soc. 2015. https:// doi. org/10.1080/09687599.2015.1090955.
9. Christensen KM, Hojlo M, Milliken A, Baumer NT. Parent attitudes toward enhancing cognition and clinical research trials in Down syndrome: a mixed methods study. J Dev Behav Pediatr. 2021. https://doi. org/ 10.1097/DBP.00000 00000000900.
10. Reines V, Charen K, Rosser T, Eisen A, Sherman SL, Visootsak J. Parental perspectives on pharmacological clinical trials: a qualitative study in Down syndrome and fragile X syndrome. J Genet Couns. 2017. https:// doi.org/10.1007/s10897-017-0111-x.
11. Frankena TK, Naaldenberg J, Cardol M, Linehan C, van Schrojenstein Lantman-de Valk H. Active involvement of people with intellectual disabilities in health research - a structured literature review. Res Dev Disabil. 2015. https://doi.org/10.1016/j.ridd. 2015.08.004.
12. Freedman RI. Ethical challenges in the conduct of research involving persons with mental retardation. Ment Retard. 2001. https://doi.org/10.1352/0047-6765(2001)039%3C0130:ecitco% 3E2.0.co;2.
13. Jacquemont S, Berry-Kravis E, Hagerman R, von Raison F, Gasparini F, Apostol G, et al. The challenges of clinical trials in fragile X syndrome. Psychopharmacology. 2014. https://doi. org/10. 1007/s00213-013-3289-
14. Jeste SS, Geschwind DH. Clinical trials for neurodevelopmental disorders: at a therapeutic frontier. Sci Transl Med. 2016. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aad98 74.
15. Siafis S, Çıray O, Schneider-Thoma J, et al. Placebo response in pharmacological and dietary supplement trials of autism spectrum disorder (ASD): systematic review and meta-regression analysis. Mol Autism. 2020. https://doi.org/10.1186/s13229-020-00372-z.
16. Moriña A. Using life history with students with disabilities: researching with, rather than researching on. Educ Rev. 2020. https://doi.org/10. 1080/00131911.2018.1550054.
17. Christopher S, Watts V, McCormick AKHG, Young S. Building and maintaining trust in a community-based participatory research partnership. Am J Public Health. 2008. https://doi.org/10.2105/AJPH. 2007.125757.
18. FDA Guidance on Electronic Consent. In: https://www.fda.govregulatory-information/search-fda-guidancedocuments/use-electronic-informed-consent-clinical- investigations questions-and-answers. Accessed 22 Oct 2020.
19. Aisen PS, Sperling RA, Cummings J, Donohue MC, Langford O, Jimenez- Maggiora GA, Rissman RA, Rafii MS, Walter S, Clanton T, Raman R. The Trial-Ready Cohort for Preclinical/Prodromal Alzheimer’s Disease (TRC-PAD) Project: An Overview. J Prev Alzheimers Dis. 2020;7(4):208–12. https://doi.org/10.14283/jpad.2020.45.
20. Alzheimer Prevention Trials Webstudy. In: https://www.aptwe bstudy.org/en/welcome. Accessed 22 Oct 2020.
21. Karmiloff-Smith A, Al-Janabi T, D’Souza H, et al. The importance of understanding individual differences in Down syndrome. F1000Research. 2016. https://doi.org/10. 12688/f1000research.7506.1.
22. Donley GAR, Lönnroos E, Tuomainen T-P, Kauhanen J. Association of childhood stress with late-life dementia and Alzheimer’s disease: the KIHD study. Eur J Pub Health. 2018. https:/ doi org/10.1093/eurpub/cky134.
23. Tani Y, Fujiwara T, Kondo K. Association between adverse childhood experiences and dementia in older Japanese adults. JAMA Netw Open. 2020. https://doi.org/10. 1001/jamanetworkopen.2019.20740.
24. Andrade AG, Bubu OM, Varga AW, Osorio RS. The relationship between obstructive sleep apnea and Alzheimer’s disease. J Alzheimer’s Dis. 2018. https://doi.org/10.3233/JAD-179936.
25. Williamson AA, Mindell JA. Cumulative socio-demographic risk factors and sleep outcomes in early childhood. Sleep. 2020. https://doi. org/10.1093/sleep/zsz233.
26. Nicek A, Talib N, Lovell D, Smith C, Becker ML, Jones JT. Assessment and treatment of Down syndrome-associated arthritis: a survey of pediatric rheumatologists. Pediatr Rheumatol. 2020;18:57.
27. NIH INCLUDE Data Coordinating Center. In: https:/ includedcc org.2020. Accessed 22 Oct 2020.
28. Garré ML, Relling M, Kalwinsky D, Dodge R, Crom WR, Abromowitch M, et al. Pharmacokinetics and toxicity of methotrexate in children with Down syndrome and acute lymphocytic leukemia. J Pediatr. 1987. https://doi.org/10.1016/S0022- 3476(87)80131-2.
29. Uffmann M, Rasche M, Zimmermann M, et al. Therapy reduction in patients with Down syndrome and myeloid leukemia: the international ML-DS 2006 trial. Blood. 2017. https://doi.org/10.1182/blood-2017-01-765057.
30. Jones JT, Talib N, Lovell D, Becker ML. Clinical features and treatment of Down syndrome arthropathy: experience from two US tertiary hospitals. Pediatr Drugs. 2019. https://doi.org/10.1007/s40272-018-03220.

 

[1] También en el síndrome de Down se ha experimentado lo mismo. Véase el caso más destacado con el producto Basmisanil.  J Neurodev Disord. 2022 Feb 5;14(1):10. doi:10.1186/s11689-022-09418-0

[2] En relación con este tema, pueden verse informes muy recientes sobre la memantina y los opioides en el número 40 de DownMediaAlert: https://www.down21.org/downmediaalert/3709-downmediaalert-abril-2022-n-40.html.