Síndrome de Down

El presente artículo es un resumen adaptado para Canal Down21, del original Green tea polyphenoles rescue of brain defects induced by overexpression of DYRK1A, elaborado por Fayçcal Guedj, Catherine Sébrie, Isabelle Rivals, Aurelie Ledru, Evelyne Paly, Jean C. Bizot, Desmond Smith, edward Rubin, Brigitte Gillet, Mariona Arbones, Jean M. Delabar, y publicado en PlosOne, vol 4, Issue 2, 1-8, Febrero 2009.

Las hojas de té verde contienen, entre otras sustancias, cafeína en cantidad baja y altas dosis de unos polifenoles, las catequinas, entre las que se encuentra el galato de epigalocatequina (GEGC) en una proporción del 40-50%. Este producto tiene la capacidad de inhibir una enzima: la DYRK1A [Dual specificity Tyrosine (Y) Regulated Kinase A]. Esta enzima es una cinasa que fosforila (incorpora radicales fosfato) a sí misma y a otras proteínas (dinamina 1, amfifisina, proteína tau, FKHR). El gen que codifica esta enzima está en el cromosoma 21 humano y en el 16 del ratón. Por consiguiente, en el síndrome de Down hay una triple copia de este gen, la cual se manifiesta en un aumento de alrededor de 1,5 veces en la cantidad de proteína Dyrk1A en los órganos de las personas con síndrome de Down, concretamente en su cerebro.

Se conoce bastante bien la participación de esta cinasa en diversas funciones y actividades. Tanto el exceso de expresión del gen y de su proteína como el defecto de expresión repercuten en el desarrollo del sistema nervioso central y provocan alteraciones de su funcionamiento, incluidos test de memoria. 

¿Contribuye la trisomía del gen DYRK1A a la discapacidad intelectual? Es posible pero no se conoce con seguridad en qué grado pueda contribuir. Recientemente se ha descrito el caso de una madre y sus dos hijos con fenotipo de síndrome de Down que poseían una duplicación pequeña de sólo 10 genes del cromosoma 21, entre ellos el DYRK1A. Ratones transgénicos para DYRK1A muestran alteraciones del desarrollo cerebral y de la conducta. Pero, por otra parte, personas con síndrome de Down por trisomía parcial del cromosoma 21 en las que no había duplicación del gen DYRK1A también mostraban discapacidad intelectual; lo cual quiere decir que para que se manifieste esta discapacidad no es esencial que haya tres copias de de este gen. Lo más probable es que la triplicación del gen DYRK1A sea un factor más, junto con la triplicación de otros genes, en la instauración de la discapacidad.

¿Qué pasa si reducimos la actividad de la cinasa DYRK1A mediante la administración de un producto que inhiba esta actividad, en animales que genéticamente sobreexpresan su gen correspondiente? Esto es lo que han hecho los investigadores de este estudio que aquí presentamos: han administrado infusión de té verde (1 g en 100 ml de agua durante 5 min a 100 ºC, correspondiente a 0,6-1 mg del polifenol GEGC por día), a ratones hechos transgénicos para el gen DYRK1A; la administración se mantuvo desde la concepción hasta la edad adulta. En otro grupo de animales, administraron sólo una solución de polifenoles purificados, polifenon 60 (0,8 g/l, equivalente a 1,2 mg de GEGC por día).

En los animales transgénicos que recibieron tratamiento se apreciaron los siguientes resultados:

• Menor grado de alteraciones morfológicas cerebrales que en los animales no tratados, pero no una completa remisión.
• En el test de reconocimiento de objetos, que evalúa memoria a largo plazo, la administración de la infusión de hojas de té mejoró la puntuación de la memoria. También lo hizo la administración de polifenoles purificados (polifenon 60).
• En los ratones transgénicos para DYRK1A, hay una disminución del factor neurotrófico BDNF que interviene en procesos sinápticos; la administración de la solución de té verde corrigió el déficit de BDNF.

Los autores sugieren que la administración de estas catequinas del té verde, que frenan la acción de la cinasa DYRK1A, podría mejorar algunos aspectos de la cognición en las personas con síndrome de Down. Estos extractos se están ya utilizando como suplementos dietéticos en otro tipo de alteraciones, y al parecer son bien tolerados.

Comentario

Los datos son sugestivos. Vista la participación del gen DYRK1A en el desarrollo y funciones del sistema nervioso central, y conocidas las alteraciones que la sobreexpresión de dicho gen provoca, parece adecuado pensar que la inhibición de su actividad puede mejorar el funcionamiento cerebral.

Nos parece, sin embargo, que faltan algunos estudios experimentales previos para asegurar una posible utilización humana. En primer lugar, se han de analizar pruebas de cognición más variadas que las descritas en este trabajo. En segundo lugar, estos datos se han obtenido sólo en ratones transgénicos en los que únicamente está sobreexpresado el gen DYRK1A; pero en el síndrome de Down hay muchos más cuya sobreexpresión contribuye a la discapacidad. ¿Qué conseguiría en tal caso frenar sólo la actividad del gen DYRK1A? Para saberlo, sería mucho más congruente estudiar primero la acción de la infusión de las hojas de té verde sobre la conducta de ratones trisómicos como el Ts65Dn que, al tener sobreexpresados muchos más genes homólogos a los del cromosoma 21 humano, son un modelo mucho más cercano al síndrome de Down. Es cierto, sin embargo, que otros investigadores demostraron que la presencia de GEGC mejoró la potenciación a largo plazo analizada en cortes de hipocampo de ratones Ts65Dn. La potenciación a largo plazo es una propiedad muy importante de la transmisión sináptica.

El hecho de que la cinasa DYRK1A fosforile también la proteína tau cuya presencia participa en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer, hace pensar que la acción inhibidora de estas catequinas podría resultar también beneficiosa en la evolución que algunas personas con síndrome de Down muestran hacia el desarrollo de dicha enfermedad. Se ha visto también que modula el procesamiento de la proteína APP y reduce la amiloidogénesis en modelos experimentales de enfermedad de Alzheimer.