Síndrome de Down

Entre los diversos problemas que acompañan al síndrome de Down destaca la particular tendencia a desarrollar prematuramente la enfermedad de Alzheimer. El principal agente responsable es la abundancia con que se genera y acumula la proteína β-amiloide (Aβ) en sus dos formas más dañinas para el cerebro, Aβ40 y Aβ42, a partir de la proteína pre-amiloide (APP). Esta proteína es codificada por su correspondiente gen, el gen APP, que se encuentra en el cromosoma 21 y, por tanto, actúa en exceso al estar triplemente representado en la trisomía 21. (Ver amplia explicación en Alzheimer en el síndrome de Down).

Una vez diagnosticada la enfermedad de Alzheimer, es muy poco lo que actualmente se puede hacer desde un punto de vista terapéutico (aparte de prestar los debidos cuidados, servicios y atenciones). Pero si sabemos que en el síndrome de Down el exceso de Aβ se inicia precozmente, años antes de que puedan aparecer los primeros signos de enfermedad de Alzheimer, ¿no sería posible "frenar" su acumulación y actividad neurotóxica, al modo como lo hacen las vacunas que evitan el crecimiento y desarrollo de bacterias y virus mediante la producción de anticuerpos específicos que frenan la actividad de estos microorganismos e impiden así la aparición de las correspondientes infecciones?

No es un concepto nuevo. Ha habido intentos de inyectar variantes de Aβ a enfermos Alzheimer con el fin de generar anticuerpos anti-Aβ que bloquearan el Aβ acumulado y "limpiaran" sus acúmulos tóxicos en el cerebro. Hasta ahora los intentos han fallado al tratar de aplicar la técnica a la clínica humana, debido a la aparición de serias complicaciones.

Investigadores del Laboratorio de Neurociencias en la Universidad de California (San Diego, USA) y de la empresa AC Immune SA en Lausanne (Suiza) acaban de publicar los resultados de un estudio* en el que han ensayado un nuevo antígeno: la vacuna DS-01, que contiene el péptido Aβ 1-15 incorporado a liposomas que actúan de vehículos, y asociado a una sustancia adyuvante, el lípido monofosforilado A. Esta vacuna ha sido inyectada a ratones Ts65Dn, que son un modelo de síndrome de Down y que poseen igualmente tres copias del gen APP. Consiguientemente, estos ratones muestran también altos niveles de APP y de los péptidos Aβ-40 y Aβ-42; pero, curiosamente, no desarrollan acúmulos de amiloide ni ovillos neurofibrilares en el cerebro tan característicos del Alzheimer en la especie humana. Lo que sí muestran es un declive en los test cognitivos dependientes de hipocampo y degeneración típica de las neuronas colinérgicas que se encuentran en el telencéfalo basal.

La vacuna DS-01 fue inyectada a ratones Ts65Dn y a ratones control de 5 meses de edad en un total de 6 sesiones (días 1, 14, 28, 42, 56 y 70). De los ratones Ts65Dn se hicieron dos grupos: uno vacunado  y otro no. Los test cognitivos se realizaron a los 8 meses de edad. Los diversos análisis mostraron lo siguiente en los ratones Ts65Dn tratados frente a los no vacunados:

• una alta producción de anticuerpos (IgG) frente a Aβ-40 y Aβ-42
• una modesta reducción de los niveles cerebrales de Aβ, que se aproximaron a los de los ratones control
• en los test cognitivos (memoria de reconocimiento y condicionamiento al miedo), los Ts65Dn vacunados consiguieron mejores puntuaciones que los no vacunados
• menor atrofia de las células colinérgicas del telencéfalo basal

Al analizar posibles reacciones adversas, la vacunación no indujo signo alguna de inflamación (se midieron varios marcadores proinflamatorios), infiltración celular o hemorragia en el cerebro.

Los resultados indican que el abordaje inmunoterapéutico anti-Aβ es útil para frenar o reducir la patología asociada al exceso de Aβ cerebral en los ratones Ts65Dn. Dado que en las personas con síndrome de Down el aumento de Aβ aparece precozmente en la vida, con consecuencias serias, la posible vacunación en etapas tempranas podría prevenir la aparición de la neuropatología y de la demencia. Se trata, pues, de unos resultados iniciales importantes. Como es natural, el desarrollo de vacunas para la especie humana exigirá una atención especial y unas comprobaciones rigurosas de seguridad en los ensayos clínicos previos.

La acción de la vacuna, si fuera positiva, se referiría solamente al beneficio de los síntomas relacionados con el aumento de Aβ y sus consecuencias, no a los otros síntomas propios del envejecimiento natural.

*Belichenko PV, Madani R, Rey-Bellet L et al. (2016). An anti-β-amyloid vaccine for treating cognitive deficits in a mouse model of Down syndrome. PLoS ONE 11(3): e0152471. doi:10.1371/journal.pone.0152471