Síndrome de Down

El antiamiloide lecanemab en el síndrome de Down

¿Qué es el lecanemab, cómo actúa y por qué ha suscitado tantas dudas?

El lecanemab es un fármaco que se ofrece para aminorar la evolución progresiva en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, debido a su acción antiamiloide. Su aprobación por parte de las dos principales Agencias Gubernamentales mundiales ha sufrido varios contratiempos. Aprobado finalmente, tras varios intentos, por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos y por la Agencia Europea del Medicamento (EMA), fue denegada su comercialización el pasado verano por la EMA debido a sus posibles riesgos. Sin embargo, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA acaba de recomendar su comercialización, y es de prever que próximamente la EMA lo confirme, y tras ella la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), con las debidas cautelas.

Como se explica en nuestra Downciclopedia (V. https://www.downciclopedia.org/envejecimiento1/enfermedad-de-alzheimer-y-sindrome-de-down.html), la presencia de acúmulos de un producto proteico tóxico, llamado β-amiloide (Aβ), que se aglutina en forma de fibrillas en el tejido cerebral y en la pared de los vasos sanguíneos cerebrales, es una nota consustancial, aunque no única, en la aparición de la demencia propia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Este producto proteico se forma a partir de una proteína previa denominada proteína pre-amiloide (APP), la cual es codificada a partir del gen APP que se encuentra localizado en el cromosoma 21. Las moléculas de Aβ se van agregando entre ellas adoptando inicialmente una forma de fibrillas solubles que, con el tiempo, crecen y se consolidan.

En el síndrome de Down (SD), al haber tres cromosomas 21 en lugar de dos y, por tanto, tres genes APP en lugar de dos, se va formando desde las primeras etapas de la vida un exceso de APP y, con el concurso de otros factores, un exceso de proteínas Aβ con su correspondiente evolución. Esta es la razón de que las personas con SD evolucionen con mayor frecuencia, más tempranamente y con mayor rapidez que las de la población general hacia la EA, a lo largo de sus sucesivas etapas.

El lecanemab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que muestra una alta selectividad por las especies agregadas solubles de Aβ (protofibrillas), las cuales son consideradas más tóxicas en comparación con el amiloide monomérico, y una selectividad moderada por el amiloide fibrilar. En la fase de Alzheimer prodrómico o demencia inicial ha mostrado una ralentización del 27% en las variables de eficacia clínica. Es capaz de negativizar en diverso grado el PET amiloide en forma dependiente de la dosis y el tiempo de acción, así como de reducir los marcadores de amiloide, tau (p-Tau₁₈₁ plasmática), neurodegeneración y neuroinflamación. Su semivida de eliminación es de 5-7 días con un aclaramiento de unos 0,5 L/día. La dosis es de 10 mg/kg iv cada dos semanas.

Un aspecto crucial a tener en cuenta en las terapias llevadas a cabo con productos anti-amiloide son las anomalías que se observan mediante neuroimagen llamadas ARIA (por sus siglas en inglés: Amyloid Related Imaging Abnormalities). Son efectos secundarios observables mediante imagen cerebral que se expresan en forma de edemas (E) o de hemorragias cerebrales (H). Son atribuidas al deterioro de la integridad vascular durante el aclaramiento de las placas amiloide situadas en las paredes vasculares. En el tratamiento por lecanemab se han observado como E en un 12% (2,8% sintomáticas) y como H en un 17,3% (0,7% sintomáticas). Puede haber una disminución de volumen cerebral de causa incierta, quizá atribuible a la reducción de las placas de amiloide y de la intensidad de la inflamación. Por eso es recomendable la monitorización clínica y radiológica, con resonancias magnéticas antes y durante el tratamiento. Sus síntomas varían desde cefaleas hasta síntomas neurológicos focales, y muestran mayor riesgo los pacientes que muestran variantes génicas APOε4. Su manejo varía desde continuar el tratamiento en casos leves hasta la suspensión en los casos graves, o un tratamiento con corticoides (Arrranz et al., 2025).

A la vista de lo descrito, ¿cómo se muestra el lecanemab en la patología cerebral del síndrome de Down? El estudio que se resume a continuación expone los datos objetivos obtenidos en cerebros autopsiados de los cerebros de personas con síndrome de Down afectadas por la EA. Es una nota de atención ante la posible mayor presencia de alteraciones vasculares que puedan dar origen a una mayor frecuencia de las anomalías ARIA.

El estudio

Se está utilizando de manera creciente la inmunoterapia anti-β-amiloide con el anticuerpo lecanemab en los pacientes con EA. Las personas con SD muestran ya la neuropatología propia de esta enfermedad para los 40 años de edad, y representan un grupo muy significado de la llamada EA determinada genéticamente, debida a la triple presencia del gen codificador de la proteína-β-amiloide. El objetivo de este trabajo ha sido investigar las propiedades de fijación de este anticuerpo en los cerebros de personas con SD, anticipándonos a su inclusión en los ensayos clínicos o al acceso a estas inmunoterapias antiamiloide.

En el estudio se han incluido casos de análisis postmortem de tejido cerebral en 15 individuos con SD, de edad entre 48 y 68 años, obtenidos en los centros de investigación sobre la EA de la Universidad de California, Irvine, y la Universidad de Kentucky entre 2008 y 2021. La media del intervalo de tiempo entre la muerte y la recogida y el debido procesamiento del cerebro fue de 8,17 horas. Los estudios de fijación del lecanemab al cerebro fueron realizados y analizados entre agosto de 2023 y mayo de 2024. Las áreas cerebrales analizadas para estudiar la fijación del anticuerpo lecanemab al amiloide fueron la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza occipital y el hipocampo. El lecanemab, al unirse al amiloide, marcó importantes cantidades de placas de β-amiloide en el parénquima, en la pared de vasos y capilares cerebrales (angiopatía amiloide cerebral, AAC) y meníngeos, así como depósitos parenquimatosos próximos a los vasos. En conjunto, el marcaje con lecanemab sirvió para detectar una importante amiloidosis vascular en corteza y en leptomeninges. El marcaje fue especialmente intenso en las placas con Aβ-40, frente a las Aβ-42.

Estos datos confirman la presencia y la extensión de la vasculopatía amiloide en la EA propia del síndrome de Down, ampliamente demostrada en anteriores estudios. Pero además indica la posibilidad de que el lecanemab aumente el riesgo de que aparezcan los edemas y micro- y macro-hemorragias que constituyen las llamadas ARIA (anomalías de imágenes cerebrales relacionadas con el amiloide).

Los autores concluyen que el hecho de que el lecanemab se fije tan extensamente a las marcas de angiopatía cerebral amiloide en el SD, debe ser tenido muy en cuenta a la hora de llevar a cabo los ensayos clínicos con este producto, y definir su seguridad y eficacia, especialmente en los mayores de 43 años.

Las Agencias han limitado el uso de este medicamento a pacientes que tienen una o ninguna copia de ApoE4, una determinada forma del gen de la proteína apolipoproteína E. Será preciso que incluyan también una advertencia sobre su utilización en la población con SD, precisamente una de las poblaciones que desarrolla con mayor probabilidad la EA. Debe advertirse también que las personas con SD más jóvenes no muestran AAC o lo hacen en grado escaso, por lo que el riesgo de complicaciones vasculares es menor.

Referencias

Arranz J, Fortea J, Flórez J. (2025). Farmacología de las demencias y las conductas anormales. En: Flórez J, Mediavilla A, Avendaño C. Farmacología Humana, 7ª ed. Elsevier.

Liu L, Saba A, Pascual JR, Miller MB, Hennessey EL, Lott IR, Brickman AM, Wilcock DM, Harp JP, Schmitt FA, Selkoe DJ, Chhatwal JP, Head E. (2024). Lecanemab and vascular-amyloid deposition in brain with Down Syndrome. JAMA Neurology. Published online August 19, 2024. doi:10.1001/jamaneurol.2024.2579.